[发明专利]以3,4‑二氢‑2H‑吡喃保护羟基合成的单体引发剂及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体是指以3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基合成的单体引发剂及其合成方法。

背景技术

近年来，随着蛋白质药物的聚乙二醇修饰技术的发展，聚乙二醇化药物得到了广泛的应用。目前已有十余种聚乙二醇修饰的蛋白药物上市，临床医疗效果优异，市场上也表现出了良好的业绩。同时还有数十种聚乙二醇化蛋白质药物处在临床或临床前研究阶段。

聚乙二醇(poly(ethylene glycol))是一类聚醚类聚合物。随着平均分子量的不同，性质也产生差异。当分子量小于1000Da时，聚乙二醇是无色无臭粘稠的液体，高分子量的聚乙二醇则是白色固体。固体聚乙二醇的熔点正比于分子量，逐渐接近67℃的极限。

聚乙二醇分子中含有大量乙氧基，能够与水形成氢键，具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，能改变药物在水溶液中的生物分配行为和溶解性，在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏的代谢中很快被消除，并使药物能被免疫系统的细胞识别。聚乙二醇修饰的蛋白质一般构象不会改变，其结合物的生物学活性主要由结合物的蛋白质部分产生。聚乙二醇具有免疫学惰性，即使分子量高达5.9×106Da，本身的免疫原性也很低。临床上使用聚乙二醇修饰蛋白治疗时，未发现抗聚乙二醇抗体产生。聚乙二醇是经美国食品药品管理局(FDA)批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇修饰又称分子的PEG化(pegylation)，是20世纪70年代后期发展起来的修饰方法。将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联，影响蛋白质的空间结构，最终导致蛋白质各种生物化学性质的改变：化学稳定性增加，抵抗蛋白酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低或消失，体内半衰期延长，血浆清除率降低等。

引发剂英文为initiator，又称自由基引发剂，指一类容易受热分解成自由基(即初级自由基)的化合物，可用于引发烯类、双烯类单体的自由基聚合和共聚合反应，也可用于不饱和聚酯的交联固化和高分子交联反应。合成聚乙二醇的小分子引发剂很多，但是具备合成末端不同官能团的引发剂却是很少。从而限制了聚乙二醇修饰的药物载体的应用空间，因此有必要对此进行改进。

发明内容

本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种以3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基合成的单体引发剂。

本发明的第二个目的是提供一种上述单体引发剂的合成方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案是学结构式为：

进一步设置是包括以下步骤：

⑴以乙醚或者四氢呋喃为溶剂，以对甲苯磺酸一水为催化剂，反应温度是冰水浴，带两个或三个或四个羟基的烷烃与3,4-二氢-2H-吡喃反应，反

应时间4～6小时，得到一种以3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基的单体引发剂。

进一步设置是单体的羟基与3,4-二氢-2H-吡喃摩尔比为羟基个数：吡喃环数＝2:1料。

本发明的有益效果是：

本发明的是一种以3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基合成新型单体引发剂是合成双官能化聚乙二醇、异端官能化聚乙二醇、官能化两臂聚乙二醇、官能化四臂聚乙二醇、主链官能化聚乙二醇、新型官能化两臂聚乙二醇、官能化Y型聚乙二醇、官能化环状聚乙二醇、官能化支化聚乙二醇的引发剂。本发明的一种3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基制备的新型单体引发剂合成聚乙二醇高分子能很好解决制备末端不同官能团高分子聚乙二醇药物载体。

本发明的特点是这种以缩醛键形式存在的3,4-二氢-2H-吡喃保护羟基的产物在碱性试剂中能够稳定存在，在酸性条件下保护基团会断裂还原成羟基，具有合成末端带不同官能团单体及末端不同官能团高分子化合物的优势。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合对本发明作进一步地详细描述。

实施例1

乙二醇与3,4-二氢-2H-吡喃反应保护一个羟基的制备

将1.0g(0.016mol)乙二醇、1.34g(0.016mol)3,4-二氢-2H-吡喃、10ml乙醚依次加入一带搅拌磁子的干燥洁净的50ml圆底烧瓶中并搅拌均匀，然后在冰水浴中，分批加入对甲苯磺酸一水70mg。之后继续搅拌反应4～6小时。反应方程式如下：

实施例2