[发明专利]高纯度的赛乐西帕

说明书

本发明公开了一种高纯度的赛乐西帕。由赛乐西帕的关键中间体2‑(4‑((5，6‑二苯基吡嗪‑2‑基)异丙基氨基)丁氧基)乙酸在有机溶剂中与CDI、甲磺酰胺在有机碱的条件下反应制得。该反应操作简单，成本低，环境友好，收率＞95％，适于工业化生产，制得的赛乐西帕纯度≥99.9％，可很好地满足药物生产的要求。本发明制备得到的赛乐西帕纯度高，从而有利于后序得到更高品质的药品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种前列环素受体激动剂赛乐西帕的高效制备方法，所得赛乐西帕纯度≥99.9％，收率＞95％。

背景技术

赛乐西帕(西里帕格，Selexipag)是一种新型口服长效PGI2受体激动剂，由瑞士Actelion生物制药公司研发，于2015年通过美国FDA批准，用于治疗成人肺动脉高压。赛乐西帕化学名称为：2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，具有以下结构式：

式(S-I)化合物为赛乐西帕的重要中间体，目前已有多篇文献报道其与甲磺酰胺反应制备赛乐西帕的工艺。

WO2002088084(Heterocyclic compound derivatives and medicines)最先报道了(S-I)与甲磺酰胺生成赛乐西帕的反应。该反应操作步骤为：(S-I)与羰基二咪唑(CDI)在无水四氢呋喃中反应1小时(室温及加热回流各半小时)后，再与甲磺酰胺在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)作碱的条件下反应过夜，反应完全后经乙醚萃取、柱层析分离纯化得到产物。该反应的收率为76.6％，没有披露产物赛乐西帕的纯度。

WO2011017612(Substituted diphenylpyrazine derivatives)使用了同样的方法由氘取代的(S-I)衍生物制备相应的氘代赛乐西帕，收率52％-58％。

WO2017060827(An improved process for the preparation of selexipag orits pharmaceutically acceptable salts)公开的制备赛乐西帕的步骤为：(S-I)先与CDI在四氢呋喃溶液中加热回流2小时，再与甲磺酰胺室温下反应半小时，最后加入DBU搅拌40分钟，反应完成后加入1N盐酸调节体系pH，用乙酸乙酯萃取，水和食盐水洗涤，最后经庚烷重结晶得到赛乐西帕，收率为84.5％。

以上制备方法使用DBU作为碱参与反应。以DBU作碱的反应，都存在收率低的缺陷。，反应不仅生成了由DBU引入的式(Z-II)所示的杂质，式(Z-I)所示杂质的含量也较高。本发明人研究发现，即使优化该类反应的反应条件和后处理工艺，将其收率提高至90％以上，但由于杂质(Z-I)和杂质(Z-II)的含量在产品精制过程中均无法降低到0.1％以下，，所以得到的赛乐西帕纯度也难以达到99.9％，故无法满足药物制剂的要求。

CN106279047(一种前列环素受体激动剂的制备方法)公开了将(S-I)与三氯氧磷、乙二酰氯、固体光气等氯化剂反应所得酰氯的乙腈或氯仿溶液滴加入甲磺酰氯和三乙胺等缚酸剂的乙腈溶液中，于10℃下保温反应5小时，萃取后用乙醇重结晶，得到赛乐西帕的纯度为99.1％-99.5％，反应的收率为80％-88％。该反应使用酰氯作中间体，反应过程需要长时间保持温度为10℃，不适用于工业化生产。