[发明专利]一种唑来磷酸类化合物在制备治疗癌症药物中的用途

说明书

本发明提供了一种唑来磷酸类化合物在制备治疗癌症药物中的用途，所述唑来磷酸类化合物可以用于治疗癌症，可以广泛的用于治疗乳腺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌，尤其是在治疗结肠癌方面有显著的作用，经测得现有的唑来膦酸(ZOL)对HCT116细胞作用72h的IC50为25.8μM，本发明所述的唑来磷酸类化合物(M₄IDP)对HCT116细胞作用72h的IC50为0.98μM，两者相比，ZOL的IC50是M₄IDP的IC50的26.3倍，说明M₄IDP对HCT116细胞的细胞毒性效应比ZOL强，并具有较低的IC50值，M₄IDP有巨大的潜力被开发应用于对结肠癌的治疗中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种唑来磷酸类化合物在制备治疗癌症药物中的用途。

背景技术

双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)是无机的焦磷酸盐(PPi)的有机类似物，是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的有机化合物。通过改变连接在碳原子上的取代基，人们开发了多种BPs。其中，唑来膦酸(zoledronic acid，ZOL)是第三代双膦酸盐，连接碳原子的是羟基和含2个氮原子的咪唑环(图22)。

唑来膦酸等双膦酸类药物能特异地与骨质中的羟磷灰石结合，具有强大的抗骨吸收作用，通过直接改变破骨细胞的形态，抑制肌动蛋白形成，干扰破骨细胞对骨的吸附和重吸收，还可抑制骨基质中肽类的释放，打破在肿瘤与骨形成之间被称为“种子和土壤机制”的恶性循环，抑制肿瘤细胞生长。因此，在临床上唑来膦酸可广泛用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎、高血钙病症及肿瘤相关骨疾病等。最近的研究表明，唑来膦酸对脑胶质瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种癌细胞具有直接的抗增殖和促凋亡活性，这使得唑来膦酸有望成为治疗这些癌症的新武器。

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是起源于结肠或直肠的癌症，也是世界上男性第三普遍、女性第二普遍的癌症。结直肠癌的发病具有地域性，几乎55％发生在较为发达的地区。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，中国的结直肠癌发病率呈迅速上升趋势。结直肠癌在世界范围内的癌症死亡率中排名第四，当前的治疗手段常常不能够消除潜在的转移病灶，因此仍需开发新的治疗手段。一些研究表明，唑来膦酸可抑制结直肠癌细胞增殖并引起凋亡，这一效应在小鼠移植肿瘤模型中也得到了验证。但由于这方面的研究非常少，唑来膦酸等双膦酸盐对于结直肠癌细胞生长的抑制效应及其潜在机制并未研究得很透彻，又因为唑来膦酸的分子量(Mr＝272)比较小，受结构的影响大，结构上的微小差异都可能对其药效产生较大的影响，因此唑来膦酸等双膦酸盐对于癌细胞的药效结果也难以预测，故对唑来膦酸等双膦酸盐结构进行优化并进一步的发现高效低毒的药物具有很大的挑战与实践意义，对药效学进行系统筛选具有重要的价值。然而，在现有技术中还没有公开唑来磷酸类化合物1-羟基-2-(4-甲基-1H-咪唑基)-乙烷-1，1-双膦酸治疗癌症的相关报道，如《4-甲基咪唑双磷酸的合成及其⁹⁹Tc^m标记》中公开的唑来磷酸类化合物1-羟基-2-(4-甲基-1H-咪唑基)-乙烷-1，1-双膦酸(M₄IDP)仅用于⁹⁹Tc^m标记，并未提出M₄IDP是否具有抗癌作用，更没有关于其对于癌细胞的抑制效应及其潜在机制的深入研究，因此关于双膦酸盐如上述的M₄IDP在癌症如结肠癌治疗领域中的应用仍需要进一步的拓展和研究。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于提出了一种唑来磷酸类化合物在制备治疗癌症药物中的用途。

为此，本发明提供了一种唑来磷酸类化合物在制备治疗癌症药物中的用途；所述唑来磷酸类化合物具有如式(I)所示的结构：

所述的用途，所述癌症包括乳腺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌。