[发明专利]5Z-7-oxozeaenol在制备治疗自身免疫性脑脊髓炎药物中的应用

说明书

本发明公开了5Z‑7‑oxozeaenol在制备治疗自身免疫性脑脊髓炎药物中的应用。申请人所在研究团队经过两年的动物实验发现转化生长因子‑β激活激酶抑制剂5Z‑7‑oxozeaenol能有效改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的症状，通过抑制p38MAPK、JNK、ERK通路，减轻中枢神经系统炎症反应，减少免疫细胞分泌炎症细胞因子，抑制脊髓小胶质细胞活化。将5Z‑7‑oxozeaenol能有效治疗EAE，为临床治疗多发性硬化提供新的药物选择。

技术领域

本发明具体涉及一种小分子化合物5Z-7-oxozeaenol在制备治疗自身免疫性脑脊髓炎药物中的应用。

背景技术

多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是中枢神经系统(Central nerve system,CNS)最常见的脱髓鞘疾病，它以脑和脊髓多处出现炎性灶，髓鞘破坏，胶质细胞增生，神经元丢失为特征，可导致永久性的神经功能损伤。根据病变累及部位的不同，临床可表现为：肢体瘫痪、麻木、肌肉痉挛、视力障碍、球麻痹、共济失调、自主神经功能紊乱等。全世界范围内大约有250万患者，且发病率仍在增加(Koch-Henriksen and S Rensen,2010)。患者在30岁左右出现症状，大约50岁左右达到疾病高峰期。一旦罹患MS，致残率高，大大降低了患者的生活质量，给家庭和社会造成了沉重的负担。

多发性硬化的发病机理以及相关药物已经研发超过10年，然后并没有副作用少、疗效好的新药问世，目前的治疗还是以传统的血浆置换、激素和免疫抑制剂的治疗为主。包括急性发作期治疗和缓解期调节治疗。急性发作期治疗主要包括激素、丙种球蛋白应用及血浆置换等。缓解期调节治疗药物包括β-干扰素(interferon-β)、醋酸格拉默、米托蒽醌、芬戈莫德、特立氟胺等，其目的主要是调节炎症反应、减少复发。现有治疗方法是在疾病早期减少复发和降低致残率，但在疾病的进展阶段却无明显疗效。而且大多数药物价格昂贵，副作用严重，存在长期应用疗效减退等缺点。如长期使用皮质类固醇激素会出现严重的不良反应，包括骨质疏松、骨折、无菌性血管坏死、肝脂肪变性、感染等。β-干扰素长期使用后患者机体能产生中和抗体，通常用药3年后临床疗效下降。醋酸格拉默只能采用皮下注射给药，因此限制了其使用，长期局部注射可引起注射部位红肿、硬结、压痛、发热、瘙痒等。米托蒽醌可导致心脏功能降低及白血病等严重副作用(Minagar,2013；Stroet et al.,2011)。芬戈莫德可引起头痛、转氨酶增高。

目前多发性硬化病因不明，其发病机制中涉及多种炎性信号通路的激活，包括NF-κΒ、p38MAPK、JNK、ERK等，而干预中某一条炎症信号通路的治疗效果不尽人意。比如p38MAPK抑制剂SB203580可抑制LPS刺激下巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1的水平(Lee et al.,1994)。p38MAPK抑制剂SB203580可有效改善类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、炎症性疼痛、牛皮癣、炎症性肠病、阿尔茨海默病等相关疾病症状(Goldstein andGabriel,2005)。P38抑制剂可以改善RA动物模型的病情，已经进入治疗RA和牛皮癣的临床试验阶段(Cohen,2009)。然而，这些抑制剂在第三临床阶段的试验中因为药物毒性的原因被终止。