[发明专利]酚氧类氮氧化物作为去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了酚氧类酚氧类氮氧化物作为去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤应用，该类化合物结构通式如式(Ⅰ)，该类化合物对HDAC有潜在抑制剂效果；因此，可进一步对ZBG提供更多的氮氧、linker进行多个长度的考察等在现有的基础上进行结构修饰，以期发现对HDAC亚型具有良好选择性的抑制剂及其他靶点的作用。本发明合成原料相对便宜、工艺简洁，纯度较高、成本较低，所用试剂都较为安全。有望成为选择性强、高效低毒的新型HDAC抑制剂类抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及酚氧类氮氧化物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备、用途及其衍生物，包含此化合物的药物组合物，涉及所述化合物的制备方法及所述化合物的抗肿瘤应用，涉及所述化合物在疾病，例如抗肿瘤细胞的应用。

背景技术

HDAC抑制剂已经在临床上用于治疗肿瘤疾病，并表现出良好的临床应用前景。HDAC抑制剂对肿瘤细胞的生理功能可以产生多种影响，如抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤新血管的生成等。HDAC 抑制剂在作用机制上既区别于传统细胞毒类药物，也不同于典型的靶向药物。此外HDAC抑制剂作用于对其他药物产生耐药性的肿瘤细胞时仍然具有较好的抑制活性。HDAC抑制剂既可以单独用于治疗肿瘤疾病，也可以与很多其他作用机制的抗肿瘤药物联合使用，都表现出显著的抗肿瘤作用。HDAC抑制剂作为一类新型的抗肿瘤药物具有重要的研发价值。

目前，HDAC抑制剂主要分为五类：异羟肟酸(hydroxam ic acid)类，如 SAHA、环氧酮结构的环四肽类如trapoxin A、苯甲酰胺(b enzam ides)类，如M S-275、不含环氧酮结构的环肽类、短链和芳香脂肪酸类，如丁酸钠、苯丁酸钠、杂环化合物类，如depudecin。其中已经上市的HDAC抑制剂包Vorinostat(SAHA, Zolina)、romidepsin(Istodax,FK228,FR901228，depsipeptide、belinostat (Beleodaq,PXD-101)、Panobinostat(LBH-589，Farydak)、西达本胺(Chidamide)。根据已经上市的HDAC抑制剂的结构特点，其主要包含锌离子鳌合部分(ZBG)、连接部分(Linker)和表面部分(Surface Recognition，Cap)三个部分。ZBG部分与活性口袋底部的锌离子进行配位，通常为异羟肟酸、苯甲酞胺、梭酸或亲电酮等。 Linker主要占据疏水管状通道，以保证其他两部分的正确取向，通常为链状烷烃、肉桂酞基、芳香基或杂环芳香基等。Cap与结合口袋入口处的氨基酸残基紧密接触，产生相互作用。以SAHA为例，其结构如图3所示.

随着分子生物学研究的不断深入，HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制逐渐被揭示，但仍然存在HDACs对别的分子靶标是否有作用，对HDACs亚型具有选择性的HDAC抑制剂，提高HDAC抑制剂的体内稳定性等问题。因此设计合成酚氧类氮氧化物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以已经上市的结构特点为基础，对ZBG、Linker部分进行修饰以期发现对HDAC亚型具有选择性的HDAC 抑制剂以及对别的分子靶标的相互作用等。选择抗肿瘤活性的化合物进一步的进行HDAC亚型的选择以及其他分子靶标的相互作用。因此，根据羟肟酸类化合物的结构特点进行修饰，主要是ZBG部分换为酚类氮氧化合物作为一类新的 HDAC抑制剂，以期发现对HDAC亚型具有良好选择性的化合物，为HDAC抑制剂的后续靶向药物开发提供重要理论依据，从而开发出药效更好，特异性更强、选择性更好的HDAC抑制剂。

发明内容

本发明的目的是通过酚氧类氮氧化物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，来寻找对HDAC亚型具有良好的选择性的抑制剂。本发明实现该目的的技术方案是提供酚氧类氮氧化物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂及药物组合的制备方法和应用，解决HDAC抑制剂对HDAC亚型选择性等问题。

为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：本发明的酚氧类氮氧化物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该化合物的结构通式如下：