[发明专利]一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：第一步式Ⅰ与六次亚甲基四胺在有机溶剂A中发生取代反应，经无机酸水解得到式Ⅱ所示的化合物；式Ⅱ与式Ⅲ在有机溶剂B中进行缩合反应得到式Ⅳ化合物；式Ⅳ化合物在氧化剂和无机碱的条件下氧化开环得到式Ⅴ所示的洛索洛芬钠杂质。本发明技术方案提供了一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium），其结构式如下：

化学名为2-[4-（2-氧代环戊烷-1-甲基）苯基]丙酸钠二水合物，属于二芳基丙酸类非甾体抗炎药，由日本三共株式会社首先研制，1986年在日本上市，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种。

各国药典关于洛索洛芬钠的质量标准，没有规定已知杂质，日本药典用薄层色谱（TLC）技术控制有关物质。提高临床用药质量，降低副作用，是药物工作者的努力方向。

随着分析技术的不断发展，洛索洛芬钠质量标准在不断升级，有关物质的检测逐渐被高效液相色谱技术（HPLC）取代，完善洛索洛芬钠质量标准需要洛索洛芬钠工艺杂质对照品或降解杂质对照品。

式Ⅴ所示化合物为洛索洛芬钠开环杂质，是洛索洛芬钠合成过程中工艺杂质，也是原研制剂（Loxonin）中最大杂质，且其在洛索洛芬钠原料药和制剂稳定性实验中都会增长，因此对洛索洛芬钠原料药和制剂日常检验中需要合格的式Ⅴ化合物作为对照品，式Ⅴ化合物对照品国内没有销售，必须进口。经检索，没有该杂质制备的文献报道，且通过常规的酸碱、氧化、高温破坏都无法得到式Ⅴ化合物，必须开辟新的路线定向合成此化合物。因此，提供一种洛索洛芬钠开环杂质的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种洛索洛芬钠开环杂质的制备方法。为洛索洛芬钠原料药生产企业和制剂生产企业提供合格的杂质对照品。

本发明的技术方案是：

本发明提供一种式Ⅴ所示洛索洛芬钠开环杂质的制备方法，包括以下步骤：

第一步 式Ⅰ与六次亚甲基四胺在有机溶剂A中发生取代反应，经无机酸水解得到式Ⅱ所示的化合物；

其中：式Ⅰ中X为Cl或Br；

式Ⅰ与六次亚甲基四胺投料物质量的比为1.0:1.0~3.0；

有机溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和冰乙酸中的一种；优选为氯仿；

无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中一种；优选为盐酸。

第二步 式Ⅱ与式Ⅲ在有机溶剂B中进行缩合反应得到式Ⅳ所示的化合物；

其中：式Ⅱ与式Ⅲ投料物质量的比为1.0:1.0~2.0；

有机溶剂B选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和甲苯中一种；优选为甲苯。

第三步 式Ⅳ所示的化合物在氧化剂和无机碱的条件下氧化开环得到式Ⅴ所示的洛索洛芬钠杂质，合成路线如下所示。

其中：氧化剂选自双氧水、过硼酸钠和过硫酸氢钾复合盐中一种；优选为双氧水；

式Ⅳ和氧化剂投料物质量的比为1.0:2.0~3.0；

无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；优选为氢氧化钠；

反应温度为0~50℃，优选为20~30℃。