[发明专利]一种3’-脱氧尿苷的制备方法

权利要求书

1.一种3’-脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A)以化合物3为原料，以乙腈为溶剂，温度60℃～90℃用乙酸酐N-乙酰化得到化合物4；化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.0～1:2.0；

B)化合物4加入到乙腈中，温度为30℃～90℃下，经乙酰溴作用1小时上溴和乙酰基得到化合物5粗品，纯化得到纯化合物5粉末；化合物4与乙酰溴的摩尔比为1:2.2～1:4.0；

C)化合物5在50℃～55℃下经引发剂引发，经过次磷酸盐体系还原得到化合物6；所用引发剂为Va-044，化合物5与引发剂的摩尔比为1:0.01～1:0.20；化合物5与次磷酸盐的摩尔比为1:1.1～1:5.0；次磷酸盐体系为50％次磷酸水溶液与三乙胺、DIPEA、DBU、NaOH、LiOH及KOH等摩尔的混合物或者次磷酸钠、次磷酸钾；

D)将化合物6加入到水与有机溶剂的混合溶液中，温度为120℃～160℃，反应6～24小时，除去溶剂后得到化合物7和化合物8的混合物；水与有机溶剂体积比为1:9～5:5；所用有机溶剂为乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或者两种以上；

E)向步骤D)所得的混合物中加入氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20分钟，抽滤后将滤液旋干，分离纯化分别得到3’-脱氧尿苷晶体和3’-脱氧胞苷晶体；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为1:2.0～1:6.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵的摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇中的一种或者两种以上。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)和步骤E)替换为：步骤D’)向氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的醇类溶液中加入化合物6，搅拌反应到结束，加入固体氯化铵，搅拌20分钟，抽滤后将滤液旋干，重结晶得到3’-脱氧胞苷晶体；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比为1:3.0～1:9.0；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1.0～1:2.0；重结晶溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和叔戊醇中的一种或者两种以上。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中化合物3与乙酸酐的摩尔比为1:1.2。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中纯化方法为悬浮结晶，所用溶剂为酯类或卤代烃，1g粗产物用5mL～25mL溶剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D)中所用有机溶剂为1,4-二氧六环；所述温度为130℃；催化剂为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OH)₂、CuF₂、CuCl₂、CuBr₂、CuSO₄、Cu(NO₃)₂、Cu(Ac)₂或者Zn(OH)₂、ZnF₂、ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、ZnSO₄、Zn(NO₃)₂、Zn(AcO)₂中的一种或者两种以上，其用量为化合物6的0.01摩尔～0.30摩尔，以Cu或Zn离子计，或不用催化剂。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤E)中反应温度为0℃～80℃；化合物7和8的总量与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量的摩尔比为1:2.2；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤D’)中所述反应温度为0℃～80℃；化合物6与氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾总量摩尔比为1:3.3；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的总量与氯化铵摩尔比为1:1。