[发明专利]抗肿瘤化合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物及其制备方法与用途，具体而言，该抗肿瘤化合物为嘧啶类化合物，属于医药技术领域。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用—在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达。蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，EGFR)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶之一，EGFR的胞内区有ATP结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移(Yun,et al.Cancer Cell 2007,11,217-227)。EGFR作为抗肿瘤靶点的生化过程已被阐明，其晶体结构和活性部位也已比较清楚，以此为靶点的药物吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)等已经应用于临床，且随着EGFR结构和活性关系的深入研究，许多效果更佳优秀的EGFR抑制剂(EP0566226、WO9961428、WO0051587、WO0375947、WO0132651、WO9633980、WO9630347、US7709479、US6716847、US6593333、US6251912、CN201080060451.4、CN201110191525.4等)已被发现。然而这些药物不可避免地存在着抗耐药性差的问题。研究表明：790位点的苏氨酸到790位点的甲硫氨酸的突变(T790M)是此类药物产生耐药性的主要诱因。有临床案例数据显示，大约有60％的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。因此开发抗耐药性更强、毒性更小、活性更强的新型EGFR抑制剂具有非常重要现实价值。

AZD9291(Osimertinib)是口服不可逆的，T790M突变选择性EGFR抑制剂，在LoVo细胞中对外显子19位缺失的EGFR^L858R/T790M和EGFR^WT的IC₅₀分别为11.44和493.8nM，于2015年12被美国FDA批准上市(WO2013014448)用于治疗EGFR^T790M耐药型肺癌。CO-1686(Rociletinib,AVL-301)是另一种不可逆的，突变选择性EGFR^T790M抑制剂，在无细胞试验中作用于EGFR^T790M和EGFR^WT的IC₅₀分别为21.5nM和303.3nM，目前处于临床III期研究研究(WO2012061299)。其它如HM61713，EGF816，PF-06747775，Avitinib，ASP8273也是进入临床研究的新型EGFR抑制剂(Ma et al.,J.Med.Chem.,2016，DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00840.)，涉及的专利如：US20120157426、US8563568B2、CN102740847、CN102083800。

黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶，FAK是细胞内一种非受体酪氨酸激酶，参与胞内多条信号通路的传导。FAK在多种类型的肿瘤细胞中都出现表达量和活性上调现象，通过激酶依赖和非激酶依赖机制参与肿瘤细胞侵袭、转移、增殖、生长和抗凋亡等多个过程，是目前研究较多的抗肿瘤靶点之一。

鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新型作用机制、且效果更佳良好的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一个抗肿瘤化合物或其药学上可接受的盐，该抗肿瘤化合物具体为含吗啡啉的嘧啶类化合物，该类化合物具有良好的抗肿瘤活性。

本发明的另一目的在于提供前述抗肿瘤化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供含所述含吗啡啉的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。