[发明专利]FXR激动剂

说明书

本发明涉及一种FXR激动剂，本发明公开了一种如下式所示的化合物：本发明化合物OBN‑DJ对FXR有激动作用，EC₅₀值与奥贝胆酸相当。OBN‑DJ能显著降低胆管结扎导致的胆汁淤积性肝硬化模型大鼠血清ALP和TBIL水平，并显著改善肝纤维化评分，治疗PBC的效果与奥贝胆酸相当。OBN‑DJ还能显著降MCD诱导NASH模型大鼠血清ALT和AST水平，并显著改善肝脏病理NASH评分，治疗NASH的效果与奥贝胆酸相当。OBN‑DJ导致的瘙痒不良反应发生率显著低于奥贝胆酸。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种FXR激动剂，具体涉及一种小分子FXR激动剂，及其制备方法和用途。

背景技术

FXR(法尼酯X受体)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体，可被内源性配体胆汁酸激活，在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用，可促进体内脂肪细胞分化，调节体内脂肪细胞功能，其中一条十分重要的通路便是胰岛素通路。初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体，次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR。奥贝胆酸是FXR激动剂和胆汁酸调节剂，增加胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，增强脂细胞脂质贮存，促进脂联素(一种胰岛素增敏激素，有研究发现脂联素可以改善由胆汁酸介导的NASH患者肝脏损伤)以及瘦素(leptin)的分泌，并具有抗纤维化作用。奥贝胆酸最重要的适应症包括原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，以及原发性硬化性胆管炎(PSC)、门静脉高压、胆汁酸性腹泻等。

原发性胆汁性肝硬化(PBC)：本病为原因不明、慢性进行性因胆道堵塞而引起胆汁淤积性的肝病，很可能与自身免疫有关。PBC常与其他免疫性疾病如类风湿性关节类、干燥综合征、硬皮病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等并存，多见于中年妇女，起病隐袭，经过缓慢，食欲与体重多无明显下降，约10％的患者可无任何症状。PBC的病情呈进行性，最终导致肝硬化和肝功能衰竭，肝移植是终末期PBC患者惟一有效的治疗方法。

PBC的特征是高度特异性的肝内小胆管毁损。PBC患者特异性的血清标记物是AMA(抗线粒体抗体)，特异性为90～95％。

该病为罕见病，全球发病率约为0.25‰～0.33‰，各地发病率无明显变化，但也有认为在西方国家发病率相对高，在亚洲和非洲比较罕见。发病人群多为女性，女性患者：男性患者的比率约为10：1，发病年龄多为40～60岁。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)：NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease) 是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFL定义为有肝脏脂肪变性但无肝细胞受损(肝细胞气球样变)的证据；NASH定义为有肝脏脂肪变性和肝细胞炎症损害伴或不伴有纤维化。

NAFL组织学进展非常缓慢，而NAFLD不仅通过NASH进展至纤维化和肝硬化，10～15年内肝硬化发生率高达15％～25％，可进一步发展为肝衰竭和原发性肝癌，增加了肝病相关的死亡率，更重要的是作为代谢综合征的组分，显著增加了代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉粥样硬化和心血管疾病的死亡率以及2 型糖尿病的发病率。这些综合征为影响NASH患者生活质量和预期寿命的重要因素。

NAFLD发病率较高，是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20％～33％，其中NASH和肝硬化分别占10％～20％和2％～3％。肥胖症患者NAFL患病率为60％～90％、NASH为 20％～25％、肝硬化为2％～8％，Ⅱ型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28％～55％，和27％～92％。