[发明专利]一种PTEN基因的上游开放阅读框31aa-uORF核苷酸及其编码的多肽的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及PTEN(phosphatase and tensin homolog)基因的上游开放读码框(uORF,up–stream open reading frame)及其编码多肽的应用。发明人发现了PTEN的5’UTR存在一个潜在的96个碱基的开放读码框(31aa‑uORF)，可以编码31个氨基酸的短肽(命名为PTEN‑31aa)，其在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用。本发明为与PTEN表达调控相关的疾病，尤其是神经胶质瘤提供了新的诊断、治疗方法和药物筛选平台。本发明还提供了一种多肽，用于PTEN表达调控相关的疾病治疗。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及PTEN(phosphatase and tensin homolog)基因的上游开放读码框(uORF,up–stream open reading frame)及其编码蛋白的应用。

背景技术

神经胶质瘤(脑胶质瘤)(Glioma)是一类起源于大脑的肿瘤，通常由胶质细胞病变后产生，是人类中枢神经系统中最常见的一类恶性肿瘤。WHO根据肿瘤的临床病理评价又把胶质瘤分为I-IV期，其中I期纤维型星型母细胞瘤病症最轻，而IV期多形性胶质母细胞瘤病症恶性程度最高，这是最常见应用范围最广的分期(Louis et al.,2007)。CBTRUS统计表明恶性胶质瘤在原发性恶性脑肿瘤中占有高达70％的比例，发病率大约为十万分之五。恶性胶质瘤的临床治愈率非常低，5年存活率仅仅高于胰腺癌和肺癌。在美国每年大约有一万个恶性胶质瘤患者接受治疗，其中大约有一半的病人能活过一年，而这些人中大约只有四分之一的能活过两年。近年来随着新的治疗手段的出现患者的存活期有明显延长(Nakazatoet al.,2008)。因此加强对恶性胶质瘤发病机制的研究，全面了解恶性胶质瘤的发病机理，才能最终寻找出疗效更好的新的治疗方案。

恶性胶质瘤的发病机制很复杂，目前尚未明确。但是有研究表明遗传性基因异常如NF(neurofibromatosis，1型和II型)以及TSC(tuberous sclerosis complex)基因突变会促进恶性神经胶质瘤的发展(Reuss et al.,2009)。当然很多不同的癌基因的异常表达也跟恶性胶质瘤的发展有关(Rader et al.,1993)。DNA修复基因：ERCC1，ERCC2以及XRCC1的遗传性的多态性会增加患胶质瘤的风险。也就是说DNA修复机制的改变或者缺失会促进胶质瘤的生成(Adel et al.,2014)。在胶质瘤中最常见的突变发生在异柠檬酸脱氢酶I和II(isocitrate dehydrogenase，IDH1，IDH2)基因上，有高达80％的低危型胶质瘤和中度恶性胶质瘤都在IDH1基因上携带同一个突变(Cohen et al.,2013)。一项对51例脑胶质瘤病人长期取样结果研究表明IDH1基因突变是最早期可以检测到的突变，它发生在P53基因突变和染色体lp/19q联合性缺失之前，所以说IDH1基因突变是突变的最早期助力(Watanabeet al.,2009)。除IDH1和IDH2外，外恶性胶质瘤的发生发展过程中还有很多其它基因突变，例如：1)在其他肿瘤中少见的EGFR(epidermal growth factor receptor)扩增或者重排在脑胶质瘤中却占有很高的比例(Zadeh et al.,2013)；2)在大多数肿瘤中比较常见的P53基因突变在各种类型的胶质瘤中出现的比例都非常高(例如：在低恶性程度的星形胶质瘤肿瘤中出现的比例高达60％)(Zheng et al.,2008)；3)PTEN(phosphatase and tensinhomolog)突变在原发性的胶质母细胞瘤中也达到了约30％(Zheng et al.,2008)；4)1p/19q染色体的杂合缺失(loss of heterozygosity)在不同类型的胶质瘤中出现的概率不同，在少突胶质母细胞瘤中出现的概率高达90％，但是在弥漫性星形细胞瘤中出现的概率却仅为百分之十五(Ducray et al.,2009)。尽管有不少研究都涉及到恶性胶质瘤的病因，但是具体详细的分子机制仍是未知，值得我们深入探究，从而为临床治疗提供更好的指导。