[发明专利]一种埃索美拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备技术领域，尤其涉及一种埃索美拉唑的制备方法。

背景技术

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂(PPI)，主要通过细胞色素P450同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢，而(R)-奥美拉唑主要有前者代谢为非活性物质，代谢速度较快，(S)-奥美拉唑主要有后者代谢，且代谢速率较慢。(S)-奥美拉唑就是埃索美拉唑，其药效在一般人群中要远强于奥美拉唑。

现有技术中的埃索美拉唑成品率与其的纯度都不够理想，且埃索美拉唑的制备主要是利用钠源跟埃索美拉唑反应生成钠盐，制备工艺繁琐。为此，我们提出了一种埃索美拉唑的制备方法。

发明内容

本发明提出了一种埃索美拉唑的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明提出了一种埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：

S1：选取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为原料，并将其密封保存，以防止与空气反应；

S2：将3,5-二甲基吡啶移入反应器内，在40-45摄氏度的环境下缓慢搅拌，并向其中添加氧化物，待完全混合后，再次向其中添加硝化物，反应3-5min后，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物；

S3：将上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物在50-60摄氏度的条件下，加入氰基，经氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；

S4：将S3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，经氢化铝锂还原、氯代后得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐；

S5：将上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐置于45-60摄氏度的条件下，并向其中添加5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，混合搅拌5-10min后，缩合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；

S6：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑经过四异丙氧基钛、D-酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，即为埃索美拉唑。

本发明还提供了一种3,5-二甲基吡的制备方法，包括以下步骤：选取乙醛和多聚甲醛及氨气为原料，并将乙醛和多聚甲醛置于反应器内，在45-60摄氏度的条件下通入氨气，反应10-15min后，即得到得3,5-二甲基吡。

优选的，在S2中的氧化物为过氧化钠、氧化钙、二氧化锰中的一种或者多种混合物。

优选的，在S2中的硝化物为硝酸、硝酸钠、硝酸钾中的一种或者多种混合物。

优选的，3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑的摩尔质量比为3:1。

本发明提供的方法合成的埃索美拉唑的ee值均大于99％，使得了埃索美拉唑的成品率显著提高，且所得的埃索美拉唑纯度高，内部无杂质。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明提出了一种埃索美拉唑的制备方法，包括如下步骤：

S1：选取3,5-二甲基吡啶、5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑为原料，并将其密封保存，以防止与空气反应；

S2：将3,5-二甲基吡啶移入反应器内，在40摄氏度的环境下缓慢搅拌，并向其中添加氧化物，待完全混合后，再次向其中添加硝化物，反应3min后，再次置入甲氧基取代得到3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物；

S3：将上述生成的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-N-氧化物在50摄氏度的条件下，加入氰基，经氰基取代、酸化水解得3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；

S4：将S3中的3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-羧酸，经氢化铝锂还原、氯代后得到3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐；

S5：将上述中的3,5-二甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐置于45摄氏度的条件下，并向其中添加5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑，混合搅拌5min后，缩合得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；