[发明专利]一种嘧啶胺类化合物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用

说明书

本发明涉及一种嘧啶胺类化合物作为周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的应用，所述化合物具有为式(I)结构，优选的，其中R₁，R₂各自为氢、羟基、烷基，X为卤素。更优选的，R₁为氢、羟基，R₂为烷基，X为氟、氯、溴，特别优选的，R₁为氢、R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，X为氟。

技术领域

本发明属于药物化学的范畴，具体涉及一类含嘧啶胺类化合物合成及其作为周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂在癌症治疗中的应用。

背景技术

周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，在真核细胞的主要细胞周期状态转换过程中起到非常重要的调控与驱动作用。CDKs的分类有1～11，其中CDK4和6是细胞分裂周期的重要调节蛋白，可以磷酸化RB1从而使RB1失去抑制细胞生长的功能，可以诱发细胞由生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转变。细胞的无节制生长是癌症的主要特征标志之一，CDK4/CDK6的失调可以导致细胞的无节制生长从而导致各类增殖性疾病包括癌症。 CDK4/6抑制剂能够抑制这两种酶，从而阻断细胞继续分裂。因此，对CDK4/6的抑制可以通过RB1激活抑制细胞生长的机制，从而迟缓或抑制癌症细胞的增殖，对CDK4/6的干预成为一种肿瘤治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。

Palbociclib，结构式如下

Palbociclib是美国辉瑞公司开发的一种新型口服靶向制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，于2014 年完成了Palbociclib的三期临床试验，并于2014年7月向FDA提出上市申请，FDA于 2014年10月13日正式受理其申请。FDA授予Palbociclib优先审查资格。Palbociclib已于 2015年2月3日获得FDA的上市许可，成为全球首个获得上市许可的CDK4/6抑制剂。

另有多种同类药品的报道，但现有技术均不同程度存在活性低，副作用大，治疗指数不高的缺陷，为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了一类新的化合物，并测定了它们的抗肿瘤活性，通过生物活性测试结果显示，其生物活性优于Palbociclib的活性。最终发现，不同于以往文献报道的同类化合物，本发明的化合物具有更加优越的抗肿瘤活性和治疗指数。

发明内容

本发明涉及新的具有式(I)所示嘧啶胺化合物或其可药用盐：

其中R₁，R₂各自为氢、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、环氧基、烷基环氧基、烷基氨基、二烷基氨基的含C₁至C₁₈的直链或支链基团；烷基的取代基包括一个或多个芳基、杂环基、环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基、羧基；芳基、杂环基以及环烷基的取代基包括一个或多个甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、乙烯基、烯丙基、羧基、酰基、氟、氯、溴、碘或磺酰胺。

X为卤素、取代或未取代氧(-OH、-OR’)、取代或未取代硫(-SH、-SR’)、取代或未取代氮(-NH₂、-NHR’、-NR’R”)，其中，R’和R”为烷基、烯基、烯丙基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环氨基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、胺氧化物、叠氮、硝基、氰基和异氰基、烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂环酰基。