[发明专利]五元环内酯稠合的1,5‑苯并二氮杂卓类化合物

说明书

背景技术

本发明涉及一种杂卓类化合物，特别是一种含五元环内酯结构的1，5- 苯并二氮杂卓类化合物，属于药物化学技术领域。

1,5-苯并二氮杂卓(1,5-benzodiazepine)是一类具有重要的药理活性和生理活性的杂环化合物，是新药研发中一类有价值的活性化合物。在对苯并杂卓化合物的研究中人们发现，抑菌活性也是此类化合物的一个共同的特征，2008 年Al-Hiari等人合成了1-环丙基-6-氟-4,12-二氧-4,7,12,13-四氢-1,5苯并二氮杂卓，研究发现，该类化合物对枯草杆菌都有较好的抑菌活性，其中一种化合物a对真菌白色念珠球菌显示了显著的抑菌活性，其MIC值为1.56μg/mL。2011 年Konda等人合成了一系列含有咪唑基的1,5-苯并二氮杂卓，该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、曲霉真菌、黄曲霉和青霉菌都有不同程度的抑菌活性。但是，到目前为止所发现的1,5-苯并二氮杂卓衍生物对真菌和细菌的抑菌活性都不高，只有用量较大时，才呈现抑菌性，因此不具备成药前景。因此，开发新型结构的、对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等细菌具有强抑制和杀灭作用的广谱抗菌和杀菌活性的杂卓类化合物，用于新药开发，具有积极意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物的方法。

本发明的又一目的在于提供该类化合物在抑制细菌和真菌方面的作用。

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种五元环内酯稠合的1,5-苯并二氮杂卓类化合物，其结构由以下通式 (I)给出，通式(I)如下：

式(I)中，

R₁选自氢、卤素、烷基、烷氧基中的一种。

R₂为烷基。

R₃选自氢、卤素、烷基中的一种。

R₄选自氢、烷基中的一种。

优选的，R₁中的卤素是氟、氯、溴中的一种，烷基为甲基、乙基、丙基、丁基其中的一种，烷氧基是甲氧基、乙氧基中的一种，R₁的位置是邻位取代、对位取代、间位取代其中的一种。

优选的，R₂是甲基、乙基、丙基中的一种。

优选的，R₃中的卤素是氟、氯、溴中的一种，烷基是甲基、乙基、丙基中的一种。

优选的，R₄中的烷基是甲基、乙基中的一种。

一种制备如通式(I)所示化合物的方法：不饱和酮酸与取代的邻苯二胺发生共轭加成反应、环合反应、脱水反应，得到了一系列本发明的目标化合物，即含有含五元环内酯结构的1，5-苯并二氮杂卓类化合物。

制备方法具体步骤如下：

选择以下：水甲醇、无水乙醇、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿其中一种作溶剂，控制温度-10℃－50℃，取代的3-亚苄基-4-氧代戊酸与取代的邻苯二胺反应，得到中间产物，然后将中间产物溶解在上述选定溶剂中，发生环合反应，制得本发明的目标化合物其中一种2-芳基-4-甲基-1，5苯并二氮杂卓-3,4-环戊酯。以下结合结构图描述了通式(I)的合成路线。

经实验证实，本发明的通式(I)类化合物对细菌(金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等)有很高的抑制作用和强的杀灭作用，对真菌白色念珠菌及新生隐球菌(临床株和标准株)及其它致病菌也有较强的杀菌作用；与标准药物环丙沙星作对比，结果显示：部分化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌MIC、 MBC能力均超过了标准药物环丙沙星2-5倍，对白色念珠菌的MIC、MIC₈₀值与标准药物氟康唑几乎相当。

本发明取得的有益效果是：本发明涉及的化合物有着与市场上抑菌类药物不同的特点，对细菌金黄色葡萄球菌和大肠杆菌等具有高度抑制和杀灭作用外还对真菌白色念珠菌及新生隐球菌(临床株和标准株)及其它致病菌也有较强的杀菌作用，因此该类化合物可作为药物开发的先导化合物，这项工作对于发现具有特殊功能和新的抑菌活性的杂卓类药物具有重要意义。

附图说明

图1是实施例1的核磁氢谱图。

图2是实施例1的红外谱图。

图3是实施例1的质谱图。

图4是实施例1的核磁碳谱图。

图5是实施例4的核磁氢谱图。