[发明专利]一类大黄酸硫代酰胺类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一类具有如下结构通式的大黄酸硫代酰胺类化合物，同时本发明提供了其制备方法和用途，其制备方法简单，所述大黄酸硫代酰胺类化合物可以同时提高体内H₂S水平，并抑制破骨细胞的形成。

技术领域

本发明涉及一类大黄酸硫代酰胺类化合物、其制备方法及用途。

背景技术

现阶段骨质疏松症已成为全球性的公共健康问题，据统计，全球有超过2亿的人口患有骨质疏松症，约50％的妇女和30％的50岁以上老年男性会发生因骨质疏松症导致的脆性骨折，严重影响中老年人的身体健康，降低生活质量和寿命，增加家庭及国家的财力与人力负担。

大黄酸(Rhein)，化学名为1,8-二羟基-3-羧基蒽醌，来源于大黄、何首乌等多种植物的根茎等部位，近年来，大黄酸及其衍生物因其具有抗菌抗肿瘤抗炎作用及对消化系统、肾脏、心血管系统、骨代谢系统等方面的药理作用而受到广泛关注(李晓红等，大黄酸及其衍生物药理作用研究新进展，现代药物与临床，2010，25(6)，417-452)。大黄酸具有多羟基蒽醌的核心结构，目前已知多种天然产物含有该核心结构，如大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素等系列化合物。具有这种特征结构的化合物往往具有多种生物活性，如二乙酰大黄酸—双醋瑞因已经在多个国家上市，用于骨关节炎的治疗，其耐受性好，安全性能高；芦荟大黄素通过阻断诱导型氮氧化物合酶(iNOS)和环加氧酶-2(COX-2)的mRNA表达而抑制炎症反应(ParkMY等，Biosci.Biotechnol.Biochem.,2009,73:828-832)；大黄酸酰胺类衍生物在不影响细胞生长的情况下有效抑制小鼠原代破骨细胞的活性、形成及其骨吸收功能，可以用于防治破骨细胞活性异常导致的如骨质疏松症等疾病(Xing Xu等，Eur.J.Med.Chem.2016,123:769-776)。

硫化氢(H₂S)是继一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)之后被发现的第三种内源性气体信号分子，在机体中发挥着重要的生理功能，胱硫醚-β-合成酶(CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)是调节H₂S体内释放的关键酶，研究发现，绝经后小鼠血清和骨髓中的CBS、CSE的水平大幅降低，通过提高体内的H₂S量，骨形成及骨小梁面积均大幅提高(Rancesco Grassi等，J.Bone.Miner.Re.2015,31:949-963)。现阶段外源性H₂S供体主要为硫化盐，包括硫氢化钠(NaHS)、硫化钠(Na₂S)、硫化钙(CaS)和GYY4137等,它们可以在生理缓冲液中快速释放出HS^-和H₂S，但是，长期使用可能会造成组织细胞的毒性损伤，限制了它们的临床应用。临床上迫切需要新的更高效更特异的外源性H₂S供体用于骨代谢性疾病的治疗。

发明内容

本申请保留了大黄酸多羟基蒽醌类的母体结构，在羧酸位引入磺酰胺活性基团，形成一类新型的，具有独特生理活性的大黄酸硫代酰胺类化合物。

一类具有如下结构通式的大黄酸硫代酰胺类化合物：

其中，

R₁为氢或乙酰基；

R₂和R₃各自独立的选自氢、直链或支链C1～C6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基；或者R₂、R₃和它们连接的氮原子一起形成被C5～C6饱和杂环基取代的C5～C6饱和杂环基，所述C5～C6饱和杂环基含有1～3个选自O、S、N的杂原子。

优选的，

R₁为氢或乙酰基；