[发明专利]一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及透皮微针阵列给药设备技术领域，具体涉及一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法。

背景技术

久坐的生活方式和过多摄入的高热量食物助长了肥胖的日益流行。人类脂肪组织分为白色脂肪组织(white adipose tissue，WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue，BAT)。WAT由几乎没有线粒体的大单房细胞组成，通过甘油三酯储存能量；而BAT则是由小多房细胞组成，细胞内含有大量线粒体，并线粒体内膜上的解偶联蛋白1(uncoupling protein1，UCP1)产热来消耗能量。简单而言，BAT富含线粒体，可以自我“燃烧”脂肪，被称为“好脂肪”；而WAT缺乏线粒体，无法自主动用脂肪，被称为“坏脂肪”。

脂肪细胞增生和脂肪细胞过度肥大产生的大量WAT，过量的白色脂肪组织是导致如II型糖尿病、高血压、冠心病、中风和某些类型的癌症(例如，结直肠癌)等疾病的重要因素。世界卫生组织的统计数据显示，每年全球至少有280万人死于肥胖引起的并发症，全球约3580万人因超重或肥胖引起健康问题。因此，预防和治疗肥胖的需求日益增大。

研究者为寻求有效的抗肥胖药物而付出了巨大的努力。截至目前，仅有少数药物被FDA批准可作为饮食和运动减肥外的辅助疗法而进行销售。目前治疗肥胖药物的作用机理主要为抑制食欲(lorcaserin，Naltrexone和安非他酮)或减少脂肪的胃肠道吸收。一些化合物(如β3-adrenergic agonist,bone morphogenetic protein 7,fibroblast growth factor 21,apelin等)已被证明可实现WAT褐变，具有良好的预防和治疗肥胖的效果。

然而，利用口服或静脉注射等传统给药方式存在吸收差、易被血液稀释及被血液中一些酶降解等问题。此外，这些常规给药方式由于为全身给药，所需剂量大，往往会产生全身性副作用或在非靶向器官产生积累。即便是FDA批准使用的药物依靠口服摄入也无可避免的会产生副作用。例如，Lorcaserin可能会引起头痛和抑郁；Orlistat具有显著的GI副作用。这导致一些曾允许销售的治疗肥胖药物由于具有严重副作用而被撤回。例如，fen-phen药物作为组合食欲抑制剂可能引起肺压升高、产生心脏瓣膜问题。抑制食欲的药物Sibutramine可能会引发严重的心血管问题。

促进白色脂肪自我重塑使其转变成棕色脂肪是治疗肥胖的有效手段。以前人们仅仅将脂肪组织认为是存贮多余能量的仓库，但现在科学家们已经公认脂肪是最大的内分泌器官，通过分泌多种信号分子(脂肪因子)和应对其他组织产生的各种代谢因素(如胰岛素)在人体代谢中起着核心作用。肥胖不仅表现出异常的细胞因子，也是游离脂肪酸、炎症细胞因子和活性氧等许多有害物质的主要来源。与白色脂肪组织不同的棕色脂肪组织可促进能量消耗，燃烧脂肪。虽然BAT在成人中含量较低，但已证明WAT中存在类棕色脂肪细胞(褐色细胞)，尤其是在占全身脂肪含量85％的皮下WAT中这一现象尤其明显。研究表明，白色脂肪细胞转化为褐色细胞，可提高身体能量消耗。因此，促进白色脂肪自我重塑使其转变成棕色脂肪(褐变，减少巨噬细胞浸润，平衡脂肪细胞分化，增强血管化等)是治疗肥胖的有效手段和新思路。

然而，由于缺乏脂肪细胞特异性表面标志物，使用常规的路线将药物输送到脂肪组织十分困难。尽管使用传统的注射针可对皮下脂肪组织(例如人体主要的WAT在腹部)直接进行注射是可能的，但长期注射过程痛苦、容易引起感染。因此，寻求安全有效的肥胖治疗策略势在必行。对白色脂肪密集部位进行靶向、精准、直接给药进而实现低剂量给药、降低药物在非脂肪器官的副作用，并实现简单便捷、易操作的家庭长期肥胖控制目前仍存在巨大的挑战。

微针(含微针阵列)透皮给药作为一种新型透皮给药方式，集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体。微针凭借其微米尺度锋利的针尖在皮肤上首先刺破角质层，形成一个到达表皮层甚至上部真皮层的通道，使药物到达表皮层或上部真皮层，进而被相关组织吸收，不仅无痛微创，而且减少人体血药浓度出现峰谷的变化、降低给药误差、避免胃肠道的毒副作用和肝脏的首过效应、提高了生物利用度。此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全。因此，微针透皮给药技术从开始出现就获得了广泛的关注。