[发明专利]一种取代吲哚酸衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种吲哚酸衍生物、及其制备方法和应用，具有通式(I)所述结构：其中R1选自氢、氟、氯、溴、羧基、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烷氧基取代烷基、烯基、炔基、芳基，R2选自氢、氟、氯、溴、烷基、烯基、炔基、芳基，R3选自氢、氟、氯、溴、烷基、烯基、炔基、芳基，R4选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基。该类化合物在制备抑制NS5B聚合酶和抑制HCV病毒的复制上的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物化合物领域，更具体地，涉及丙型肝炎病毒的抑制剂及其抑制丙型肝炎病毒复制的应用。

背景技术

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)是一种严重的威胁人类的病原体，全球现有约2亿人携带丙肝病毒，大约是感染艾滋病毒人数的5倍。持续性HCV感染具有潜在严重并发症，可导致肝硬化、肝癌等晚期肝病。因此，HCV感染已成为全球严重的公共卫生问题。

HCV隶属于黄病毒(Flaviviridea)科，为有包膜的单股正链RNA病毒，直径 40～60nm，分为6个主要基因型即1～6型。HCV的基因组由5’非编码区、3’非编码区及位于其间的单一开放阅读框组成，开放阅读框编码约3000多个氨基酸的 NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH多聚蛋白前体。在宿主细胞和病毒蛋白酶作用下，HCV多聚蛋白裂解形成至少10种具有不同功能的病毒蛋白。其中，C-E1-E2为蛋白结构域，在宿主细胞信号肽酶的作用下分别裂解成核心蛋白C和包膜蛋白E1和E2，其在子代病毒组装中发挥作用；p7是由63个氨基酸残基组成的连接结构蛋白和非结构蛋白的疏水性蛋白，在宿主细胞信号肽酶的作用下释放并形成离子通道，但其在病毒复制和病毒颗粒形成中的作用目前尚不明确；NS2-NS5为非蛋白结构域，NS2为膜内蛋白，它与NS3的 N端一起组成NS2/NS3半胱氨酸蛋白酶，通过构象变化后利用自催化机制切断NS2和NS3 的连接部位而释放出NS2和NS3蛋白，NS3和NS4A形成的复合物NS3/4A为丝氨酸蛋白酶，该酶依次切断NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A、NS5A/NS5B连接释放出NS4A、NS4B、NS5A 和NS5B蛋白。一旦这些NS蛋白被切断，它们便组装为膜相关的HCV复制酶复合物。这种复合物不但包含全部的HCV NS蛋白，还含有活化复制态的HCV RNA。功能性HCV复制子体系证实NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B均为复制酶体系的必需组分。通过抑制复制酶体系中一种或多种NS蛋白，都可能干扰甚至完全阻断HCVRNA的复制，理论上这些NS蛋白都可以作为发现HCV特定靶向复制过程中的关键酶。

丙肝病毒基因中的非结构基因NS5B编码的NS5B聚合酶，是由1773个碱基编码成591个氨基酸构成。HCV的复制是以单链RNA为模板，在NS5B聚合酶参与构成的复制子的催化下对HCV进行复制，它是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)，NS5B RdRp具有聚合酶典型的右手结构，包括拇指(Thumb)结构域和手指(Fingers)结构域和手掌(Palm)活性区域。

Palm区的功能是形成核苷酸转移反应的催化中心；Fingers区主要是与复制所需的三磷酸核苷酸相互作用；而Thumb区则是在RNA复制起始和延伸过程中发挥作用。

NS5B聚合酶包括5个变构位点调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。

而人体细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶，这就使得NS5B RdRp的抑制剂具有高度的选择性，因此NS5B聚合酶成为一个理想的抗病毒药物靶点。

发明内容

本发明提供一种具有通式(I)的取代的吲哚酸衍生物以及其合成方法，及其在抑制NS5B聚合酶和抑制HCV病毒的复制上的用途。