[发明专利]具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学的合成技术领域，具体涉及一种具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法

背景技术

Ras蛋白是一种小的鸟嘌呤结合蛋白，它在信号转导、细胞增殖和恶性转化方面起着重要作用。Ras基因突变常见于哺乳动物和人类的许多癌症中，其表达产物Ras蛋白对来自表皮因子和血小板源性生长因子信号，以结合GTP的形式，通过一系列信号转导，引起细胞分裂。当GTP水解为GDP时，信号终止。一旦Ras基因发生突变，Ras蛋白始终为结合GTP形式，则连续的生长信号导致细胞的恶性增殖，造成生物组织的癌变。

Ras蛋白在转导信号时，有一定的位置要求，即必须停靠在细胞膜内侧，方能与气他生长细胞进行信息的交换。这一过程的关键步骤是在法尼基转移酶(FTase)的催化作用下，Ras蛋白羧基端的CAAX(CAAX的组成中C为Cys，A为疏水性氨基酸，X为甲硫氨酸和丝氨酸等)盒被法尼基化。因此，能抑制法尼基转移酶的活性、阻止Ras蛋白的CAAX端基法尼化的化合物，将是一类具有潜在应用价值的抗癌药物，法尼基转移酶抑制剂成为药物分子设计的新靶点，引起了国外许多著名药物研究机构和药物公司的关注。

CAAX-竞争性法尼基转移酶抑制剂分为肽类、拟肽类和非肽类。肽类、拟肽类法尼基转移酶抑制剂的因其药代动力学特征较差等原因而使作用受到限制。而吡啶酮类非肽类法尼基转移酶抑制剂具有较好抑制活性并且合成路线相对简单而受到人们的关注。

本课题组通过计算机辅助药物设计的方法，设计并合成了一系列新型具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂，并对其进行了相关活性测试。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂分子结构为：其中R为苯，邻羟基苯，对羟基甲基苯，间羟基苯

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂制备方法，其特征在于具体步骤为：

A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物

E、在强酸条件下，加热脱去酯基和Boc基团，得到化合物

F、在三氯氧磷作用下，羟基被氯取代得到化合物

G、在浓盐酸作用下使氯代碳氮双键变为酰胺键得到化合物

H、在碱性条件下，进行Boc氨基保护，同时进行分子内氢转移得到化合物

I、在碳酸铯作用下与碘代叔丁烷反应得到化合物

J、在有机强酸作用下使氯代碳碳双键变为酰胺键得到化合物

K、经过选择性羰基还原得到化合物

L、脱去羟基生成双键得到化合物

M、与TMSN3发生click反应得到化合物

N、脱去Boc基团和叔丁基得到化合物

O、与磺酸化合物反应得到

进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

进一步限定，步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶