[发明专利]一种多奈哌齐双羟萘酸盐新的制备方法

说明书

本发明涉及一种多奈哌齐双羟萘酸盐(1‑苄基‑4‑[(5,6‑二甲氧基茚满酮‑2‑基)甲基]哌啶双羟萘酸盐)新的制备方法，采用所述方法制得的多奈哌齐双羟萘酸盐纯度高，具有良好的流动性。

技术领域

多奈哌齐双羟萘酸盐(1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶双羟萘酸盐)新的制备方法，属于化学医药领域。

技术背景

多奈哌齐(Donepezil)化学名为1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基茚满酮-2-基)甲基]哌啶，是一种阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)的治疗药物。分子量为379.49，熔点为207℃。

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)会导致患者产生痴呆症状，包括记忆衰退、思维迟钝、日常活动受限等。阿尔茨海默病患者经常是非顺从性的，难以评价患者是否接受了药物的准确剂量。因此，通过成盐手段将多奈哌齐配制成缓释制剂是十分必要的。

专利CN201280058819公开了多奈哌齐双羟萘酸盐晶型A、B及其制备方法，采用的溶剂是DMSO与水，起始物料为多奈哌齐游离碱或多奈哌齐盐酸盐、双羟萘酸或双羟萘酸二钠盐。

专利WO2013005094公开了多奈哌齐双羟萘酸盐晶型T1，T2，T3及其制备方法，采用的溶剂包括甲醇、异丙醇、DMF与水，起始物料为多奈哌齐游离碱与双羟萘酸。

采用上述方法制备的多奈哌齐双羟萘酸盐粉体性质存在技术问题，团聚现象严重，流动性差，对后续药物的开发造成困难。本发明人通过不断的研究，发现一种新的多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，克服了现有技术存在的问题。

发明内容

本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐(式I化合物)的制备方法。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法为将式I化合物溶解于有机溶剂中，滴加另一种溶剂使其析出。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、水一种或者组合。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂选自酮类。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂为丙酮。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的溶解温度为0-50℃。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的溶解温度为15-30℃。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类、水一种或者组合。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂为水。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂时的温度为0-50℃。

更进一步，本发明提供了一种多奈哌齐双羟萘酸盐的制备方法，其特征在于，其中所述的滴加溶剂时的温度为15-30℃。

本发明所述的式I化合物，根据使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射光谱(见图1)与DSC-TGA谱图确定，为晶型A。

本发明所述的式I化合物，具有30°的休止角，流动性良好。

附图说明

图1为多奈哌齐双羟萘酸盐的XRPD谱图。