[发明专利]冷薄荷醇受体TRPM8的低分子量调节剂的检测和用途

说明书

本发明涉及冷薄荷醇受体TRPM8的低分子量调节剂的检测和用途。具体而言，本发明涉及冷薄荷醇受体TRPM8的新调节剂，使用这些调节剂调节TRPM8受体的方法；所述调节剂用于诱导冷感觉的用途；以及使用这些调节剂制备的物品和工具。

本申请为2014年7月15日提交的中国发明专利申请201410336374.0 的分案申请，所述的中国发明专利申请201410336374.0是2009年8月26 日提交的、发明名称为“冷薄荷醇受体TRPM8的低分子量调节剂的检测 和用途”的PCT申请PCT/EP2009/061019的分案申请，所述PCT申请进 入中国国家阶段的日期为2011年2月28日，申请号为200980133390.7。

技术领域

本发明涉及冷薄荷醇受体TRPM8的新型调节剂，使用这些调节剂调 节TRPM8受体的方法；所述调节剂诱导冷感觉的用途；以及使用这些调 节剂制备的物品和组合物。

背景技术

冷薄荷醇受体TRPM8(也称为冷膜受体(CMR)1)属于“瞬时受体电位 离子通道”家族，在一类特定的神经元中表达，在细胞膜中形成空穴(在各 种情况下4个单元结合形成四聚体)，其选择性的允许Ca²⁺离子通过。所述 蛋白具有6个跨膜结构域以及胞质C和N末端。低温(优选10-25℃)能刺 激该受体，产生信号转导，所述信号被神经系统理解为冷感觉。该受体在 2002年在多篇出版物中首次被描述为冷觉受体(Peier AM等，感觉冷刺激 和薄荷醇的TRP通道，2002Mar 8；108(5):705-15；McKemy DD等，冷受 体的鉴定揭示了TRP通道在热感觉中的普遍作用，Nature.2002Mar 7； 416(6876):52-8；Zuker CS.神经生物学：冷离子通道，Nature.2002 Mar 7；416(6876):27-8)。

致冷的化合物，例如薄荷醇，很长时间以来在调味剂和芳香剂工业中 具有重要作用，以产生新鲜和清洁感的结合。对于化合物薄荷醇来说，已 显示其作为受体TRPM8的天然调节剂起作用(McKemy D.D.,Molecular Pain 1,2005,16；McKemy D.D.,Nature 416,2002,52-58；Peier A.M.,Cell 108,2002,705-715；Dhaka A.,Annu.Rev.Neurosci.29,2006,135-161)。通 过应用薄荷醇，激活TRPM8，使得Ca²⁺流入冷敏神经元中。产生的电信 号最终被感知为冷感觉。薄荷醇浓度升高可导致刺激和麻醉效应。此外， 许多出版物描述了具有类似效应的薄荷醇衍生物(英国专利1971#1315761； Watson H.R.,J.Soc.Cosmet.Chem.29,1978,185-200；Furrer S.M.,Chem. Percept.1,2008,119-126)。还有结构上与薄荷醇不相关的个别化合物也产 生了显著的TRPM8调节效应，例如Icilin(Wei E.T.,J.Pharm.Pharmacol. 35,1983,110-112；WO 2004/026840)、WS-23或专利申请WO 2007/019719 中所列的化合物。