[发明专利]一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法

权利要求书

1.一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，其特征在于，所述环戊烯醇为(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇，其化学结构式为：

其合成路径如下：

所述R¹和R²分别为H，C₁-C₈的直链或支链烷烃，或带芳香基的烷烃；

具体包括以下步骤：

1)以3-丁烯醛为原料，进行羟醛缩合反应得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛；

2)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛还原得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；

3)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇用溴化苄保护伯羟基得到(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇；

4)(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇；

完成(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的制备；

所述步骤1)羟醛缩合反应以(S)-脯氨酸为催化剂，羟醛缩合反应在四氢呋喃溶液中进行，反应液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析分离，得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛，所述催化剂的用量为3-丁烯醛质量的5％-20％，羟醛缩合反应的温度为10～40℃，时间为18～24h；

所述步骤2)具体方法为：将(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛、氯化钙、甲醇在10～40℃下搅拌反应10～60分钟；滴加还原剂溶液，滴加完毕后，在10～40℃下继续搅拌反应10～60分钟，然后加入盐酸溶液分解出现的固体；减压除去甲醇，冷却至室温，加入冰水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后浓缩，柱层析分离得(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；所述步骤2)还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾；所述步骤2)还原剂为硼氢化钠，硼氢化钠溶液配制方法为：将硼氢化钠溶于20倍体积的甲醇与20倍体积的1％氢氧化钠水溶液配成的溶液中，0℃下搅拌即得硼氢化钠溶液；

所述步骤3)具体方法为：将(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇加入到0℃冷却下的氢化钠的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅拌下加入溴化苄，再在10～40℃下继续搅拌反应10～60分钟，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到冰中，用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤4)高效双键易位闭环反应具体方法为：

将(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇溶于环己烷中，于10～40℃下加入改良的Grubb’s催化剂，反应2-3h后向反应液中加入乙基乙烯基醚，然后直接柱层析分离提纯得(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述步骤4)高效双键易位闭环反应使用二代Grubb’s催化剂为改良的Grubb’s催化剂SBA-15，反应温度为10～40℃。