[发明专利]菲啶酮衍生物及其合成方法和抗肿瘤应用

说明书

本发明提供了新的菲啶酮衍生物及其合成方法和抗肿瘤应用，属于医药技术领域，本发明对所提供的化合物进行了抗肿瘤活性评价，证明本发明提供的菲啶酮衍生物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物，其中的菲啶酮衍生物ZYH005能用于抗早幼粒细胞白血病和抗反式维甲酸耐药的早幼粒细胞白血病，且具有结构稳定，高效低毒，作用浓度为纳摩尔级别，起效时间快等优点，能克服目前临床APL治疗用药反式维甲酸和三氧化二砷的不足。菲啶酮衍生物ZYH005对反式维甲酸耐药的APL在体内和体外都有抑制作用，可解决临床上APL治疗中的耐药问题。本发明合成方法不需要过渡金属催化，避免了重金属污染。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及菲啶酮衍生物的合成、抗肿瘤药理活性评价及用途。

背景技术

白血病是常见的恶性肿瘤之一，发病率在儿科恶性肿瘤中居第一位，也是导致35岁以下人群致死的主要恶性肿瘤。白血病中研究得最透彻的是急性髓细胞白血病的M3期--急性早幼粒细胞白血病(APL)，其发病机制是15号和17号染色体易位，形成PML-RARα融合基因，该基因可对其亲本蛋白发挥双重显性负调控作用，不适当地抑制或激活相关靶基因，进而障碍白细胞分化导致APL发生。目前，利用反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)或联合其他化疗药物能使APL达到很好的治疗效果。但是仍然存在很多不足：一是ATRA和ATO的使用会产生一些副作用，比如头痛，假性脑瘤，白细胞增多，结膜炎，电解质紊乱，致死性心律失常，分化综合症等；二是该病发病凶险，病情确诊延误和药物起效慢导致的早期死亡率高达30％；三是一些患者会产生ATRA和ATO耐药，其中，ATRA耐药是目前临床上比较高发的现象，目前尚无很好的治疗措施。所以，开发一种副作用低，起效快且能阻断ATRA耐药的药物是目前APL研究领域急需解决的问题。

天然产物(包括其次生代谢产物)一直都是药物最重要的来源。本课题组前期对多年生草本植物葱莲中的活性成分进行了系统研究，分离得到了40种化合物，包括24种新化合物。进一步的药理学研究显示，这些化合物中具有抗肿瘤作用的是一类菲啶酮衍生物，而且它们对白血病细胞系HL60和K562的杀伤作用大大强于其他癌细胞系。其中新化合物N-methylhemeanthidine chloride表现出了优于阳性药物顺铂的杀伤癌细胞作用，对HL60和K562的IC₅₀值分别为0.91和1μM，而对正常细胞Beas-2B的细胞毒性较弱，显示该类菲啶酮衍生物具有特异性抗白血病的作用，具有进一步开发的潜力。

然而，菲啶酮衍生物的自然含量非常少，限制了对它们的进一步研究。因此，开发出一种全新的合成方法来制备这类化合物，并通过活性筛选、构效关系分析和深入的作用和机制研究来寻找先导化合物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的任务是提供新的菲啶酮衍生物。

本发明的另一个任务是提供所述菲啶酮衍生物的合成方法。

本发明的又一个任务是提供所述菲啶酮衍生物在抗肿瘤方面的应用。

实现本发明的技术方案是：

本发明提供的菲啶酮衍生物具有以下式(1)或式(2)所示结构：

式(1)中：R为甲氧基、苯甲基、苯乙基、苯丙基或对甲氧苯乙基；

式(2)中：

R₁代表甲氧基，R₂＝R₃＝R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H；或