[发明专利]一种对胰岛素抵抗有抑制作用的齐墩果酸纳米口服体系

说明书

本发明公开了一种对胰岛素抵抗有抑制作用的齐墩果酸纳米口服体系，是由亲水性物质聚半乳糖醛酸（PGA）和疏水性物质齐墩果酸（OA）通过酯化反应连接到一起，然后自组装形成的纳米级胶束粒子OA‑PGA。该胶束粒子在保持两种物质特点的同时，提高药物利用率；作为胰岛素抵抗纳米靶向口服递药系统，可实现药物靶向运输，可以较好地运送药物进入体内，且纳米粒子稳定性良好，可提高胰岛素的敏感性，提高胰岛细胞活性，对胰岛素抵抗和器官损伤有明显的抑制缓解作用；且该OA‑PGA胶束粒子是以天然物质为载体传递对身体无害的天然胰岛素增敏剂，对细胞无毒性，在治疗二型糖尿病方面具有很大的潜力和应用前景。

技术领域

本发明属于医药材料技术领域。更具体地，涉及一种对胰岛素抵抗有抑制作用的齐墩果酸纳米口服体系及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，它还会引起许多可怕的病发症。糖尿病现在已经成了一种世界性疾病，死亡率也持续上升，被认为是威胁人类健康的三大疾病之一。糖尿病主要分为两种：一型糖尿病表现为病人自身的免疫细胞攻击胰腺β细胞，使胰腺β细胞不能分泌胰岛素，从而导致血糖升高；二型糖尿病与年龄、个人生活习惯、精神状态和周围环境因素有关，二型糖尿病病人的胰腺细胞仍然具有分泌胰岛素的能力，但却不能起到降血糖的作用，因为病人的组织细胞对胰岛素的作用不敏感或者根本就无反应，这一现象被称作胰岛素抵抗，这种现象是导致二型糖尿病患者血糖升高的主要病因。二型糖尿病占现在糖尿病患病率的90％是现在糖尿病人群的主要患病人群，而胰岛素抵抗现象是二型糖尿病最显著的特点。胰岛素抵抗则会导致高血糖，高血糖会进一步的刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，形成恶性循环损伤胰岛β细胞，这就会导致二型糖尿病的治疗得不到进展。改善二型糖尿病的胰岛素抵抗现象成为治疗二型糖尿病的重点。

目前对改善二型糖尿病的胰岛素抵抗现象效果明显的几种主要类型的药物如：磺脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和三萜类天然物质。他们都可以通过提高胰岛素的敏感性来治疗胰岛素抵抗现象，但是也都存在着各种优点和不足。如三萜类药物主要是直接腹腔注射进行治疗，但是药物的利用不高，药物输送处于探索阶段，还未成熟。齐墩果酸便是一种三萜类天然降血糖物质，以游离或结合成苷的形式广泛存在多种植物中，如人参、甘草、丁香、女贞子、三七等。目前在针对抗糖尿病、抗炎活性和抗肿瘤活性的结构修饰研究中，表明齐墩果酸是一个极具有前途的先导化合物，通过抑制糖原磷酸化酶，活化糖原合酶，使葡萄糖合成糖原来降低血糖；通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)调节胰岛素信号转导，增加胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，降低对葡萄糖的利用而降低血糖。然而，由于齐墩果酸存在着药代动力学指标未达到临床标准，水溶性差等缺陷，影响了其在临床上的应用。

同时，随着对胰岛素增敏物质不断探索，二型糖尿病的胰岛素抵抗现象得到了明显的改善，二型糖尿病的治疗也得到了不小的进步，但是合成的化学类药物对人体的伤害以及天然胰岛素增敏物质难以被输送到靶位置的问题也逐渐的被人们所了解，解决两类胰岛素增敏剂的缺陷成为我们所要关注的重点。而以胰岛素增敏性物质为基础与纳米医学相结合的方法还没有出现。

另外，对于糖尿病的治疗目前还是以体外注射胰岛素为主，通过外源性胰岛素维持体内的血糖平衡，主要的运输方式有腹腔注射、皮下注射和口服。口服递送因为它的方便性和良好的患者顺应性，已经成为给药的最可取的替代路线。更重要的是，口服途径被认为是最合理的，并可以提供了更好的葡萄糖稳态。而无论是哪种方式胰岛素在运输过程中损耗都过于大，使胰岛素得不到充分的利用，并且外源性胰岛素对于身体本身来讲属于抗原，体内的免疫系统对外源性胰岛素具有一定的排斥。尽管科研人员进行了非常多的努力，但是仍然在市场上没有天然治疗胰岛素抵抗的产品口服给药。天然治疗胰岛素抵抗物质的口服生物利用度非常差，这主要是由于在胃中容易被消化掉或者在肠部位不易被吸收，这使得科研人员不得不从其他方面解决这一为题。

发明内容