[发明专利]重组人PH20在制备治疗甲状腺相关眼病药物中的用途

说明书

本发明属生物制药领域，涉及重组人PH20在制备治疗甲状腺相关眼病药物中的用途，尤其是重组人PH20在制备治疗甲状腺相关眼病所致急性期眼外肌水肿以及慢性期眼外肌纤维化药物中的用途。本发明经实验结果证实，甲状腺相关眼病患者的眼外肌成纤维细胞具备分泌透明质酸的能力，所述重组人PH20可显著降解该细胞分泌的透明质酸，所述的rHuPH20不仅可以降解透明质酸，解决急性期的水肿问题，而且在致病因子IGF‑1存在时，可以显著抑制成纤维细胞的增殖和分化，从而抑制纤维化；本发明为治疗甲状腺相关眼病提供了新的对策和手段。

技术领域

本发明属生物制药领域，涉及重组人PH20(亦称rHuPH20)在制备治疗甲状腺相关眼病药物中的用途，尤其是重组人PH20在制备治疗甲状腺相关眼病所致急性期眼外肌水肿以及慢性期眼外肌纤维化药物中的用途。

背景技术

资料公开了甲状腺相关眼病(Thyroid Eye Disease，以下简称“TED”)是一种累及眼眶和周围组织的自身免疫性疾病，以活动期的炎症、水肿以及非活动期的软组织纤维化为主要表现，为成年人最常见的眼眶疾病。研究显示，TED常与Graves’病相伴发生，其年发病率女性约为16/100000，男性约为3/100000。根据Bartalena的一项队列研究，Graves’病患者中约50％存在眼部症状，其中确诊为TED者约占20- 30％，发展为严重视力障碍者(因压迫性视神经病变或角膜溃疡等因素)约为3-5％。

Rundle及Wilson最先对TED的临床进程进行了准确描述，将其分为活动期和非活动期。活动期可持续3年，以炎症、充血、水肿为主要表现，常见症状包括眼睑退缩(92％)、眼球突出(62％)、眼外肌运动障碍(43％)、眼眶疼痛(30％)、流泪 (23％)和压迫性视神经病变(6％)；随后为非活动期，该期以眼外肌和眶内软组织的纤维化为主要特征，会导致患者眼肌运动协调性下降、眼球活动受限和斜视。目前对于TED活动性的判定标准为国际通用的CAS(Clinical Activity Score)评分，共包含7项：眼睑红、眼睑肿、结膜红、结膜肿、泪阜或皱襞炎症、眼眶自发痛、凝视痛，其中每项为1分，总分在3分及以上判定为活动期。

研究显示，TED在活动期和非活动期的发病机制并不完全相同，前者以水肿为主，后者以纤维化为主。有研究表明，TED患者的眼外肌成纤维细胞存在高表达的 IGF-1受体，可在IGF-1或IGF-1受体自身抗体的刺激下发挥下游效应，从而显著提高成纤维细胞分泌透明质酸的能力。透明质酸是细胞外基质的重要成分之一，具有强亲水性，可与大量水分子结合导致细胞外基质体积增加，最终出现TED活动期眼外肌水肿的临床表现。此外，眼外肌成纤维细胞还可在TGF-β的作用下分化为成肌纤维细胞，这类细胞以大量表达α-SMA为主要特征，使细胞具备自身收缩特性，加之该细胞可分泌大量的I型胶原，从而引起细胞外基质的三维构象扭曲，导致TED慢性期眼外肌纤维化的临床表现。

由于TED不同时期的发病机制不同，临床上采用的治疗方法也有所不同。TED 活动期常用的治疗方法包括激素冲击治疗、放疗、眼眶减压手术，以及尚有争议的利妥昔单抗全身化疗等，但上述方法均不能有效控制眼外肌体积，更不能改善眼球运动能力。非活动期患者常因斜视、复视就诊，由于此期以眼外肌纤维化为主，所以斜视矫正手术只能起到缓解作用，并不能彻底解决眼球运动协调性的问题。因此，临床上急需创伤小、效果好的内科治疗药物，以解决TED活动期的眼外肌水肿问题以及非活动期的眼外肌纤维化问题。

PH20(又称为Hyal-5)是精子顶体中的透明质酸酶，由SPAM-1(Sperm AdhesionMolecule-1)基因编码，主要分布于精子表面及顶体内膜中，在精卵结合过程中发挥降解透明质酸的作用。重组人PH20已在临床中有一定的应用，眼科领域主要作为局部麻醉的辅助用药，通过其对细胞外基质的降解作用促进麻醉药物的吸收和扩散，有临床研究发现该酶在消除眼科手术后的眼睑水肿问题上可取得显著疗效；重组人PH20的全身应用则主要作为皮下注射的辅助用药，其与免疫球蛋白共同进行皮下注射时，可显著促进药物的吸收和扩散，并减少免疫球蛋白局部堆积所导致的红肿、硬结等副作用。