[发明专利]五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用

说明书

本发明属于生命科学研究领域，具体涉及五羟色胺受体亚型6的拮抗剂在制备淀粉样蛋白Aβ抑制剂中的用途。本发明首次通过elisa实验证明靶向五羟色胺受体亚型6的激动剂及拮抗剂都可以在人的神经细胞系上降低淀粉样蛋白Aβ产生，由于在病人脑脊液中，Aβ的浓度变化早于tau蛋白水平的改变，淀粉样蛋白沉积也早于临床症状的出现，考虑到从Aβ小肽聚集到斑块形成是Aβ浓度依赖的，找到降低Aβ浓度的方法对于治疗而言就显得非常重要。因此，靶向五羟色胺受体亚型6的激活剂及拮抗剂降低Aβ产生及相关机制的揭示可为阿尔茨海默症的治疗及进一步的药物研发提供临床实验的指导意义。

技术领域

本发明属于生命科学研究领域，具体涉及五羟色胺受体亚型6(HTR6)的拮抗剂在制备淀粉样蛋白(Aβ)抑制剂中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈缓慢进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。根据在人群中起源情况的不同，AD可被分为散发型和家族型两类，其中家族遗传型病例约占5％，对这类病例的研究显示APP、PSEN1和PSEN2基因上的突变与AD的发病直接相关，其他绝大部分散发病例的致病机理尚不清楚，依据病情发展可分为四个阶段，第一个阶段往往错误地归因于老化或压力，一般距离确切的病理诊断有长达八年的时间，主要表现为轻度认知困难并伴随有短期记忆丧失，会影响到较复杂的日常生活活动。早期阿尔茨海默氏症表现为忘记家人或朋友的名字，通常这些改变只能由亲密的朋友或亲戚发现。中期阿尔茨海默氏症对记住最近了解到的信息出现了更大的困难，并伴随睡眠混乱问题经常出现迷路等情况。晚期阿尔茨海默氏症出现思考能力差，重复同样的对话并伴有焦虑，渐渐地身体机能丧失，生活不能自理，最终导致死亡。据世界卫生组织(WHO)和ADI(Alzheimer Disease International)2015年的统计，全球9亿老龄人口中约有4500万罹患AD，这一数字预计20年后增加一倍，在2050年达到1.3亿，目前全球老年痴呆成本负担约6040亿美元，即使在发达国家，AD也是经济上最昂贵的疾病之一，因此，揭示AD的病理机制并筛选出新型低毒高效药物的研究迫在眉睫。

AD病人的特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经纤维缠结，以及神经元丢失伴随的胶质细胞增生等。关于AD的发病机制，有一系列复杂的遗传及环境因素参与其中至今仍无定论，众说纷纭。而目前较为广泛接受的是β淀粉样蛋白假说。该假说建立在早发性老年痴呆(early-onset AD)分子水平的研究基础上，提出APP、PS1或PS2基因突变会导致细胞内Aβ蛋白的异常增加，Aβ多聚化形成斑块，Aβ寡聚物通过一系列级联反应最终使得神经元轴突间隙受到损伤，在这个过程中小胶质细胞和星型胶质细胞会被激活。受损的神经元细胞会改变离子通透性(钙离子水平在细胞质中大幅度提高)同时会引起氧化性损伤，改变激酶磷酸酶活性形成神经纤维丝缠结，最终导致认知障碍。因此，干扰Aβ形成和防止其产生沉积可能是最有希望的治疗AD方法，也是解释散发性AD病因的主要理论基础。

鉴于复杂的致病机理目前对于阿尔茨海默症的治疗策略及药物分为以下几个方面：

1)胆碱能递质相关的治疗途径，胆碱酯酶抑制剂(AChE I)为目前最常用的胆碱能递质相关药物，包括Aricept(donepezil，多奈哌齐)，Exelon(rivastigmine，利斯的敏)和Razadyne(galantamine，加兰他敏)它们能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的作用，明显改善患者的认知功能、日常生活能力，缓解病情严重程度。

2)脑代谢改善。

3)抗炎治疗，非甾体抗炎药的抗AD作用可能通过抑制小胶质细胞的异常增生而影响AD的进程。