[发明专利]一种调控TGF‑β1‑Smads通路的方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一种调控TGF-β1-Smads通路的方法及其应用。

背景技术

心肌梗死后心室重构主要包括心肌细胞的坏死、凋亡、肥大和纤维化，其中心肌细胞间质的纤维化是心肌梗死后重塑的主要病理改变，包括心肌成纤维细胞活性增加和心肌间细胞外基质的增多等，最后导致心律失常和心力衰竭。

核受体是一类配体依赖型转录因子的超家族成员，视黄醇X受体(Retinoid X receptor,RXR)是核受体超家族重要成员，参与调节细胞的分化和增生、调控细胞能量代谢、脂质合成及免疫功能，在调控心血管疾病的病理生理进程中发挥重要作用。RXR能与其他多种核受体发生交联作用，如维生素D受体(vitamin D receptor)、甲状腺激素受体(TR)、过氧化物酶体增生物受体(peroxisome proliferators activated receptorα,β,γ,PPARα,β,γ)和肝脏X受体(liver X receptor,LXR)等，都可与RXR形成异源二聚体(如VDR/RXR、TR/RXR、PPAR/RXR、LXR/RXR等)，提高它们与DNA结合的效率。

发明内容

本发明的目的是提供一种调控TGF-β1-Smads通路的方法及其应用。

本发明的第一方面，提供了一种RXRα受体激动剂的用途，用于制备药物或试剂，所述药物或试剂用于选自下组的一种或多种用途：

(1)降低TGF-β1、和/或P-Smad3的水平；

(2)提高P-Smad2、和/或Smad7水平；

(3)抑制心肌Ⅰ、和/或Ⅲ型胶原合成；

(4)抑制心肌细胞的凋亡；

(5)治疗TGF-β1相关的疾病。

在另一优选例中，所述用途包括抑制急性心肌梗死对象额心肌Ⅰ、和Ⅲ型胶原合成。

在另一优选例中，所述用途包括降低心肌梗死交界区TGF-β1、和/或P-Smad3的水平。

在另一优选例中，所述用途包括提高心肌梗死交界区P-Smad2和/或Smad7的水平。

在另一优选例中，所述用途包括降低P-Smad3水平，并且提高P-Smad2的水平。

在另一优选例中，所述用途包括抑制心肌梗死后胶原合成，从而改善心室重构。

在另一优选例中，所述用途包括改善心肌梗死后心肌细胞的凋亡。

在另一优选例中，所述RXRα受体激动剂为蓓萨罗丁、其类似物、其衍生物或其药学上可接受的盐。

在另一优选例中，所述“TGF-β1相关的疾病”为心肌梗死。

在本发明的第二方面，提供了一种体外非治疗性地降低TGF-β1和/或P-Smad3水平的方法，包括步骤：将RXRα受体激动剂与细胞接触，从而降低细胞TGF-β1和/或P-Smad3的水平。

在另一优选例中，所述的接触是在RXRα受体激动剂存在下，培养所述细胞。

在另一优选例中，所述的细胞包括心肌细胞。

在另一优选例中，所述方法还用于至少以下一种应用：

体外非治疗性地提高P-Smad2、和/或Smad7水平；

体外非治疗性地抑制心肌Ⅰ、和/或Ⅲ型胶原合成；和

体外非治疗性地抑制心肌细胞的凋亡。

在本发明的第三方面，提供了一种预防和/或治疗TGF-β1、和/或Smads相关疾病的方法，其中所述疾病与TGF-β1和/或P-Smad3的过表达或活性过高有关，所述方法包括步骤：给需要的对象施用RXRα受体激动剂，或施用含RXRα受体激动剂的药物组合物。

在另一优选例中，所述的TGF-β1和/或Smads相关疾病包括心肌梗死。

在另一优选例中，所述的施用包括：静脉注射、口服片剂、肌肉注射等。

在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物。

在本发明的第四方面，提供了一种方法，所述方法用于体内或体外降低TGF-β1和/或P-Smad3的水平、或者提高P-Smad2、和/或Smad7水平，所述方法包括步骤：给需要的对象施用RXRα受体激动剂。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明