[发明专利]一种艾地骨化醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种艾地骨化醇的制备方法。

背景技术

艾地骨化醇(eldecalcitol)是由日本中外制药与正大制药联合研发的维生素D类药物，用于治疗骨质疏松，于2011年首次在日本上市，商品名为Edirol。

中国专利CN85108857和Heterocycles，2006，70(1):(295-307)，公开了一种合成工艺，以石胆酸为原料，经11步反应制得25-羟基胆固醇，再经过16步反应得到艾地骨化醇。

Anticancer res，2012，32(1):303-309公开了另一条与之相似的路线，以胆固醇为原料经过16步合成反应得到艾地骨化醇；上述两种方法属于经典的维生素D3衍生物合成方法，但起始原料比较昂贵，通过多步骤的线性合成总收率很低，且都需要光化反应开环以及热异构化反应，这两个反应收率很低，产品中杂质较多，需要制备色谱进行纯化。

由于上述合成方法缺陷明显，分别合成A环和CD环，然后将二者偶联的合成路线优势明显。

Anticancer res，2012，32(1):303-309等介绍了下面的合成方法：

Heterocycles，2006，70(1):(295-307)介绍了下面的合成方法：

A环片段和CD环片段偶联，然后脱去硅醚保护基得到艾地骨化醇，这种合成方式具有较大的成本优势；并且不需要光化反应和热异构化反应，产品纯度较好，不需要经过高效色谱制备纯化，生产的批量规模不受限制。

这种合成方式关键点，在于A环片段和CD环片段偶联的收率较低，造成最终产品的成本很高。所以，如何找到合适的Heck缩合催化剂，提高此步反应的收率具有很高的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种艾地骨化醇的的制备方法，其克服了现有技术的上述缺陷。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种艾地骨化醇的制备方法，包括以下步骤：

1)将具有式(Ⅰ)结构的A环片段和式(Ⅱ)结构的CD环片段在催化剂作用下发生偶联，反应完成后萃取干燥，经柱层析分离纯化得到式(Ⅲ)结构的中间体，反应式如下：

2)将步骤1)得到的中间体溶解于四氢呋喃溶液中，加入氟化氢吡啶脱除硅醚保护基团，再经纯化、结晶，得式艾地骨化醇成品。

优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中催化剂为四(三苯基膦)钯，所述催化剂的用量为A环片段的0.2-1.0倍；优选为0.4-0.6倍。

优选地，上述技术方案中，所述步骤1)中A环片段和CD环片段的摩尔比为(0.8-1.1)：(1-1.2)。

优选地，上述技术方案中，所述步骤1)是以甲苯为溶剂，以三乙胺为缚酸剂。

优选地，上述技术方案中，所述步骤1)偶联反应的反应温度为100-130℃，优选为110-120℃；反应时间2.5-3.0小时。

优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中式(Ⅲ)的中间体与氟化氢吡啶反应生成式(Ⅳ)结构的艾地骨化醇的反应式如下：

优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中，中间体溶解于四氢呋喃溶液中，用氟化氢吡啶脱除硅醚保护基团，反应完成后，经碳酸氢钠中和，萃取后经柱层析粗纯化，再用乙酸乙酯重结晶得到纯的艾地骨化醇。

优选地，上述技术方案中，所述步骤2)中，所述柱层析为先用乙酸乙酯-石油醚(1:1)洗脱，然后乙酸乙酯洗脱。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的艾地骨化醇的制备方法中，A环和CD环耦合的收率由26％提高到49％，脱除硅醚保护基的收率少量提高。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。

以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。

实施例1

一种艾地骨化醇的的制备方法，包括以下步骤：

(1)反应器中加入4.66gA环片段、4.10gCD环片段、100ml新干燥处理的三乙胺、100ml新干燥处理的甲苯，氩气鼓泡10分钟，迅速加入2g四(三苯基膦)钯，密闭厚壁耐压瓶；油浴下加热至油温115±2℃，保温反应2小时，反应结束。