[发明专利]一种具有上转换成像功能的药物与基因传输体系

说明书

本发明提供了一种具有上转换成像功能的药物与基因传输体系，具有以下组成：UCNPs@mSiO₂‑SS‑H2A；其中，所述药物与基因传输体系连接的靶基因为抑癌基因如抑癌基因p53。本发明的UCNPs@mSiO₂‑SS‑H2A杂合基因载体材料，选择对小牛胸腺组蛋白H2A进行修饰，使该体系能够作为基因载体，提升基因负载能力、降低载体毒性并兼顾靶向配体的作用；其次，本发明的UCNPs@mSiO₂‑SS‑H2A可以在同时传递药物与基因的过程中，具有上转换成像示踪功能；最后本发明的UCNPs@mSiO₂‑SS‑H2A杂合基因载体材料能够起到化学治疗与基因治疗的协同效应。本发明的基因载体材料，基因转染效率高、可视、安全无毒，为具有靶向核定位能力的诊疗载体，将为恶性肿瘤的治疗提供新的治疗方法和手段。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种具有上转换成像功能的药物与基因传输体系。

背景技术

癌症是威胁全球人类生命的最大杀手之一，是当前医学研究领域所面临的一个重大挑战。肿瘤的发生是极其复杂的过程，原癌基因的异常激活、抑癌基因或凋亡相关基因的失活是导致细胞恶性增殖或凋亡的重要原因。其中，抑癌基因的点突变、重组、缺失或甲基化所致的功能失活与多种人类恶性肿瘤的发生和发展密切相关。因此，通过抑癌基因的转移、表达，进而补偿和替代缺失和突变的抑癌基因，是目前癌症基因治疗的主要策略之一。肿瘤抑制基因p53在细胞中编码一个含393个氨基酸组成的磷酸化蛋白，其分子量为53kDa，即p53蛋白。

研究表明，p53在DNA损伤修复、细胞周期调控、诱导肿瘤细胞凋亡方面起着重要的作用，其中50％以上的人类肿瘤均是由于p53基因的突变或功能缺失所引起的。因此，重新导入野生型p53基因不仅可以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,而且对抗肿瘤药物所引起的DNA损伤具有正向应答效应,激活凋亡程序，促使癌细胞执行“自杀”行为。因此，以野生型p53基因作为模型治疗基因，并同时负载天然抗肿瘤药物，以纳米粒子作为传输载体，探索其诱导肿瘤细胞凋亡，将是癌症治疗的有效方法，具有重要的临床应用前景。

基因治疗是治疗恶性肿瘤、遗传性疾病(如重度联合性免疫缺陷症、囊性纤维病、遗传性高胆固醇血症、帕金森病)、心血管疾病的一种潜在治疗方法，也是传统癌症化疗的有效替代方法。基因治疗通常包含以下几个独立的步骤：(1)目的基因导入受体；(2)目的基因向靶向细胞和细胞核的运输；(3)目的基因的治疗性产物的表达。应用裸露的DNA直接进行基因治疗目前还存在诸如血液循环系统中的半寿期短、被靶向细胞的吞噬效率低等障碍。因此，构建高效的基因传输体系和基因表达系统是基因治疗成功的有力保障，也是其能否进入临床和获得疗效的关键。

目前，基因传输载体包括转录病毒载体(retrovirus)、慢病毒载体(lentivirus)和腺病毒载体(adenovirus)和腺病毒相关载体(adeno-associatedvirus)，它们对大多数细胞系都有很高的转染效率,其中由深圳赛百诺基因技术有限公司开发的基因治疗药物“今又生”就是由正常人的抑癌基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成；但是在应用过程中有很多弊病：(1)负载量低，特异性和靶向性差；(2)其本身具有免疫原性；(3)不易大规模生产，在临床应用中受到限制的同时也带来诸多安全隐患。同时，该类载体携带DNA容量有限，靶向特异性差，且难于大规模制备，以上缺陷均限制其在临床上的广泛应用。

发明内容