[发明专利]一种富马酸氯马斯汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸氯马斯汀的制备方法，所述方法，包括以下步骤：步骤1：以N‑甲基‑2‑(2‑羟乙基)吡咯烷为起始原料，对羟基进行氯化取代，制备得到N‑甲基‑2‑(2‑氯乙基)吡咯烷；步骤2：以N‑甲基‑2‑(2‑氯乙基)吡咯烷和1‑(4‑氯苯基)‑1‑苯基)乙醇为原料，在氨基钠的作用下反应得到消旋的氯马斯汀，再加入琥珀酸，制备得到消旋的氯马斯汀琥珀酸盐；步骤3：以消旋的氯马斯汀琥珀酸盐为原料，在丙酮和水中用L‑(+)‑酒石酸进行拆分，最后加入富马酸成盐得到富马酸氯马斯汀粗品；步骤4：富马酸氯马斯汀粗品，用丙酮水溶液进行重结晶，得到富马酸氯马斯汀纯品。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的合成方法，特别涉及一种抗组胺药物富马酸氯马斯汀的新的制备方法

富马酸氯马斯汀是一速效、长效、高效、安全可靠的抗组胺药。富马酸氯马斯汀片在人体药代动力学表明，本品口服吸收快，30分钟后见效，迅速解除症状，1小时后血药浓度达最高值与同类抗组胺药如息斯敏、氯雷他定相对照，本品是见效最快的。其抗组胺作用可持续12小时，抗组胺作用比扑尔敏强10倍，嗜睡副作用(中枢作用)轻微。治疗过敏性鼻炎总有效率为98％，治疗慢性荨麻疹荨治愈率61.3％。氯马斯汀不仅对嗜碱粒细胞和肺组织所释放的组织胺有对抗作用，而且在高浓度时对细胞毒素也有一定的对抗作用，该药对过敏性疾病具有多方面的治疗作用。临床上主要用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其他过敏性皮炎。富马酸马斯汀结构式如下：

化学名称：(R-(R*,R*))-1-甲基-2-(2-(1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基)乙基)-吡咯烷(E)-2-丁烯二酸盐。

现有富马酸氯马斯汀的制备包括在以下文献中：

GB 942152(1963 to Sandoz).

Synthesis and abs config:A.H.P.Weber,Helv.Chim.Acta 59,2462(1976).

中国专利201310330986公开了一种手性合成的方法，该方法操作复杂，步骤多，成本高，该方法步骤如下：

氯马斯汀作为手性异构体，采用将合成得到的氯马斯汀消旋体拆分的方法最为简单，因此现有技术其最后的拆分步骤常采用化学法拆分，本发明人在研究化学拆分的过程中，发现现有溶剂下存在不析晶、拆分不完全等问题。

本发明对拆分方法进行了研究，发现采用L-(+)-酒石酸和富马酸复合拆分方法，可以成功得到所需手性构型的富马酸氯马斯汀产品。

本发明是在得到氯马斯汀琥珀酸盐精制品的基础上，进行碱化、萃取、旋干得到高纯度游离态氯马斯汀，然后在丙酮水溶剂中，采用L-(+)-酒石酸和富马酸的复合酸的作用下析晶得到所需手性构型的富马酸氯马斯汀产品。

本发明可以提高富马酸氯马斯汀的手性拆分效率、提高收率和品质。

发明内容：

本发明提供一种富马酸氯马斯汀的合成方法啊，所述方法包括以下步骤：

步骤1：中间体N-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷的合成

以N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷为起始原料，对羟基进行氯化取代，制备得到N-甲基-2-(2-氯乙基)吡咯烷；

具体步骤可以采用以下方法：

(1)将N-甲基-2-(2-羟乙基)吡咯烷、二氯甲烷混合，通入氮气，降温至0～10℃；

(2)将二氯亚砜和二氯甲烷混合溶液加入；

(3)；升温至40～50℃反应2小时；

(4)蒸除溶剂；

(5)向剩余物中加入石油醚，搅拌；