[发明专利]黄腐酚在制备蛋白激酶B抑制剂方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种黄腐酚在制备蛋白激酶B抑制剂方面的应用，其通过抑制蛋白激酶B激酶活性来预防和抑制肿瘤的生长。

背景技术

黄腐酚（Xanthohumol）是一种异戊二烯黄酮，主要来源于啤酒花及中药苦参。其具有抗炎、抗糖尿病、抗氧化、抗病毒等多种活性。AKT也被称为蛋白激酶B（PKB），其涉及多条信号通路，通过影响下游多种因子的活化状态，发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用。蛋白激酶B激酶本身及其上游调节分子在超过50%的人类肿瘤中均有异常改变。抑制蛋白激酶B对于预防和治疗肿瘤具有重要作用。本发明经研究发现：黄腐酚对肿瘤的抑制作用机制与其抑制蛋白激酶B激酶活性相关，这一发现将对具有蛋白激酶B异常表达的肿瘤病人的治疗具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种天然化合物黄腐酚在制备蛋白激酶B抑制剂方面的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了黄腐酚在制备蛋白激酶B抑制剂方面的应用。即本发明发现了黄腐酚对蛋白激酶B激酶的抑制作用，因而黄腐酚可用作制备蛋白激酶B抑制剂。黄腐酚（Xanthohumol），别名：黄腐醇，分子式：C₂₁H₂₂O₅，分子量：354.4，是一种黄色针状结晶，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂。黄腐酚市场上有售，可直接购买普通市售产品。

具体的，本发明经实验发现：黄腐酚通过抑制蛋白激酶B激酶活性来预防和抑制肿瘤生长，黄腐酚对蛋白激酶B产生抑制作用的浓度范围为:0.3－2.5 μM。

进一步的，本发明还提供了黄腐酚在制备抗肿瘤药物方面的应用。如，本发明提供了黄腐酚在制备预防和抑制食管鳞癌药物方面的应用。黄腐酚在浓度范围为:2.5－5 μM时能够抑制食管鳞癌细胞（如：KYSE70，KYSE450，KYSE510等）的增殖。

本发明还提供了黄腐酚在制备抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤生长药物中的应用，即其可以抑制食管癌人源化移植瘤模型（PDX）肿瘤的生长。

进一步的，黄腐酚对PDX模型肿瘤的抑制作用与其抑制蛋白激酶B激酶活性有关，黄腐酚在剂量80 mg/kg、160 mg/kg时能抑制食管癌人源化移植瘤模型肿瘤的生长。PDX模型荷瘤小鼠在用黄腐酚治疗后，肿瘤样本p-AKT、 p-GSK3β的表达量显著性降低。

和现有技术相比，本发明的有益效果：

1）本发明经试验发现：黄腐酚对肿瘤的抑制作用机制与其抑制蛋白激酶B激酶活性相关，这一发现将对具有蛋白激酶B异常表达的肿瘤病人的治疗具有重要意义；

2）以本发明为例，可以将黄腐酚作为蛋白激酶B抑制剂应用于肿瘤的预防及治疗中。蛋白激酶B与细胞存活、细胞凋亡密切相关，抑制蛋白激酶B激酶的活性能够起到预防及治疗肿瘤的作用。本发明中黄腐酚能够抑制蛋白激酶B激酶活性，并能够抑制食管癌细胞增殖、抑制食管癌人源化移植瘤模型（PDX）肿瘤的生长。因此黄腐酚可应用于多种肿瘤（肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌等），可能也会通过对蛋白激酶B激酶活性的抑制而抑制肿瘤的生长。此外，本发明的黄腐酚还可与其他化疗药或激酶抑制剂一起使用，用于肿瘤的预防及治疗。

附图说明

图1为黄腐酚对蛋白激酶B的抑制作用，其中，黄腐酚对蛋白激酶B产生抑制作用的浓度范围为:0.3－2.5 μM；

图2为黄腐酚在对食管鳞癌细胞的抑制作用，其中，黄腐酚在浓度范围为:2.5－5 μM时能够抑制食管鳞癌细胞KYSE70，KYSE450，KYSE510的增殖。本图将对照组做为100%，其他加药不同浓度组均与其进行比较计算出细胞活性。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001；

图3为黄腐酚对食管癌人源化移植瘤模型（PDX）EG9的预防及抑制作用结果。黄腐酚在剂量为80 mg/kg及160 mg/kg时能显著抑制肿瘤的生长。*p<0.05, **p<0.01；

图4为PDX模型EG9肿瘤样本的免疫组化结果。通过对黄腐酚用于PDX模型EG9肿瘤的预防及治疗作用中得到的肿瘤样本进行免疫组化染色，发现肿瘤样本p-AKT, p-GSK3β的表达量显著性降低。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001；