[发明专利]一种氧化还原响应性两亲性共聚物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种氧化还原响应性两亲性共聚物及其制备方法和应用，所述氧化还原响应性两亲性共聚物为具有式Ⅰ结构的化合物：其中X为带羧基或与乙酸酐衍生化后带羧基的抗肿瘤活性药物。所述氧化还原响应性两亲性共聚物可在水中自组装形成胶束，胶束内层疏水端包裹疏水性抗肿瘤药物Y，该胶束通过静电作用可进一步负载治疗基因Z，得到同时负载治疗基因和化疗药物的胶束。本发明的氧化还原响应性两亲性共聚物及其自组装形成的胶束和同时负载治疗基因和化疗药物的胶束，均可用于制备抗肿瘤药物；另外，本发明制备方法简单，无需特殊设备和苛刻条件，易于实现规模化生产，具有极强的实用价值。

技术领域

本发明涉及一种两亲性共聚物及其制备方法和应用，具体说，是涉及一种氧化还原响应性两亲性共聚物及其制备方法和在抗肿瘤领域中的应用，属于药物制剂技术领域。

背景技术

癌症作为21世纪威胁人类健康的重大疾病之一，具有治愈率低，复发率高等特点，目前已经成为最重要的威胁人类生命健康的疾病之一。据报道，2012年全球范围内癌症共造成820万人死亡，其中以肺癌、肝癌、胃癌、结肠直肠癌为主。过去十年，制药行业中的肿瘤药物供应规模扩大了超过60％，目前有超过500家公司正在从事该领域药物的研发，2015年共有586种抗癌化合物已经进入临床研发后期，十家规模最大的肿瘤药物销售商，有130种候选药物正处在研发后期。

目前，治疗肿瘤的方法主要有放射疗法、手术切除法、药物化疗和基因治疗等。肿瘤的发生与生长是多种因素和途径综合作用的结果，上述单一的治疗方法通常只解决一方面的问题，对肿瘤治疗效果有限，经常会伴随肿瘤的多药耐药性产生，例如：手术切除法只能切除显而易见的肿瘤细胞，对于那些微小以及隐匿的癌细胞是无法切除的，这给术后的复发埋下了隐患；而化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应等。针对此种现象，肿瘤的联合治疗成为一个新兴的研究领域，肿瘤的联合治疗可以通过联合多种治疗手段克服单一治疗存在的问题，通过药物与基因在肿瘤部位作用于不同靶点使得药物之间发挥协同治疗作用。现有的联合治疗主要有各种化疗药物协同治疗、化学药物和基因药物的联合治疗。由于基因与化疗药物的作用机理不同，针对不同肿瘤发生途径，在联合治疗中应用最具前景。

在化学药物和基因药物的联合治疗的实际应用中还存在许多问题，主要包括：化疗药物常因水溶性差，导致其在体内生物利用度低；治疗基因表面是带电负性的，由于静电斥力很难进入细胞，即使进入细胞，单独的治疗基因也极易被体液中的核酸酶分解，无法起到治疗作用，必须通过合适的载体将治疗基因包裹着进入细胞，且在恰当的时候将治疗基因释放出来。因此，简单、高效的能共同输送药物和基因的共输送载体是联合治疗成功的关键。

两亲性共聚物在水中完全溶解后可自发形成由亲水性外壳和疏水性内核组成的高分子聚合物胶束，并完成对疏水性药物的增溶和包载，亲水性外壳可以保护疏水性药物避免与水相环境接触，并且在体内环境中可以防止被RES系统识别，从而增强胶束的稳定性。聚合物胶束具有粒径小，载药量高，可提高水难溶性药物溶解度等特点，这些特点也使得聚合物胶束能够作为理想的抗癌药物递送载体和肿瘤靶向载体。

基因载体大体可以分为病毒性基因载体和非病毒性基因载体，阳离子聚合物是近年来发展的一种非病毒性基因载体，如聚精氨酸、聚乙烯亚胺、壳聚糖、聚酰胺-胺和聚赖氨酸等，阳离子聚合物外端含有大量可修饰的基团，在经过功能性分子的修饰后，能够高效率地负载药物和治疗基因，将药物和治疗基因精准地递送到肿瘤细胞内，从而达到抑制肿瘤细胞增殖，杀死肿瘤细胞的作用。尽管与病毒基因载体相比，阳离子聚合物具有可负载任意大小基因、易于制备和低免疫原性等优点，但是转染效率和材料毒性之间的矛盾一直制约着阳离子聚合物作为基因载体的应用，同时具备较低的细胞毒性和较高的转染效率的阳离子聚合物基因载体急需研发。