[发明专利]二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用

说明书

本发明公开二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用，特别是化合物(1‑苯基‑1,2‑丙二烯‑1‑基)二苯基氧膦在制备肺腺癌和肺鳞癌药物中的应用。本化合物能够很好地抑制肺癌肿瘤细胞的生长，机制涉及通过促进自噬和激活MAPK通路促进其凋亡，无毒副作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地讲，涉及二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用。

背景技术

肺癌为临床常见的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中女性的肺癌发病率和死亡率均占第二位，男性发病率和死亡率占第一位。我国是世界第一肺癌大国，采取积极措施防治肺癌成为我国目前研究重点。虽然肺癌的治疗方法在在持续改进，但患者预后仍然很差，根据流行病学调查显示，自诊断之日起肺癌的5年生存率只有16％。目前，肺癌治疗的主要手段有早期手术治疗、放疗和化疗。但由于肺癌在早期缺乏典型临床症状，约70％-80％的患者在确诊肺癌时已是晚期，会错失手术机会，而可以进行手术的有仅20％-30％，且高达50％以上的患者会有术后复发和转移。故大部分患者，特别是晚期肺癌患者，仍需采用以化疗为主的综合治疗，但多数晚期病人却面临复发和耐药的问题。因此开发新的化疗药物对于肺癌的治疗有重要意义。而诱导肿瘤细胞凋亡是化疗药物抗肿瘤治疗的一个关键因素，已成为国际肿瘤研究的一个热点。

二苯基联烯基氧膦化合物属于联烯类化合物的范畴,联烯类化合物含有1,2-丙二烯结构，官能团化的联烯通常显示广泛的抗菌、细胞毒和酶抑制活性，而本研究的二苯基联烯基氧膦化合物就是官能团化的联烯化合物。早期的联烯化合物多从天然产物里提取，到目前为止，人们已经成功分离得到150多种含有联烯结构的天然产物分子，其中大多数显示出良好的生物活性。海洋生物是提取联烯化合物的重要来源，1996年，国内的林永成教授率先对南海的海洋植物“红树林”内生真菌XylariasP的代谢产物开展了研究，从中分离出包括联烯在内的新化合物五十多种，经研究发现其中有些联烯化合物有着极好的生理活性。但由于通过分离方法所得的联烯化合物的量比较少,难以进行大规模活性测试和药理研究，故参考天然联烯化合物的结构进行人工合成是研究该类化合物的重要方向。本研究使用的(1-苯基-1,2-丙二烯-1-基)二苯基氧膦是通过合成得到的新型化合物,其制备方法参考:Hao Guo,Rong Qian,Yinlong Guo,and Shengming Ma.Neighboring GroupParticipation of Phosphine Oxide Functionality in the Highly Regio-andStereoselective Iodohydroxylation of 1,2-Allenylic Diphenyl PhosphineOxides.J.Org.Chem.2008,73(20),7934-7938。2016年在《Oncotarget》杂志已有文献报道此化合物可以抑制卵巢癌细胞增殖，并可增强顺铂的化疗效果，通过多种途径诱导卵巢癌细胞凋亡。但通过中英文数据库检索均未发现该化合物在肺癌方面的研究和应用，尚处于空白状态。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用。

本发明的第二个目的在于提供二苯基联烯基氧膦化合物在制备诱导肿瘤细胞的LC3A/B蛋白表达增高药物中的应用。

本发明的第三个目的在于提供二苯基联烯基氧膦化合物与抗肿瘤药物联合用药在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

为实现本发明第一个目的，本发明公开以下技术方案：二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用。

作为一个优选方案，所述二苯基联烯基氧膦化合物的结构式如下：

作为一个优选方案，所述肺癌为肺腺癌和肺鳞癌。

为实现本发明第二个目的，本发明公开以下技术方案：二苯基联烯基氧膦化合物在制备诱导肿瘤细胞的自噬因子LC3A/B蛋白表达增高药物中的应用，所述二苯基联烯基氧膦化合物的结构式如下：