[发明专利]质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途

说明书

本发明提供一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途，该复合物由质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成，其可以直接混合，或者通过氢键间接连接，通过氢键连接形成的共结晶钠水合物性质更稳定，并且药代动力学性质显著提供；虽然质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂作用机制不一样，但是两者形成的复合物具有意料之外的协同作用，在消化性溃疡和消化道出血的治疗领域具有积极的应用前景。

技术领域

本发明属于治疗消化系统疾病的药物领域，特别涉及一种质子泵抑制剂和胃粘膜保护剂组成的复合物及其用途。

背景技术

消化系统疾病是一种较常见疾病，病程多有慢性且反复发作的特点，总发病率占人口总数10％～20％，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。

消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的发生和形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关而得名。发病初期的症状与功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃区出现疼痛，胃胀，暖气，返酸等，之后严重者则出现腹痛，黑便，呕血等。现在医学界具体的发病机理还在研究讨论中，目前认为其与导致溃疡的攻击因子和粘膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括粘液屏障、粘膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张疲劳饮食没有规律，服用过多刺激肠胃道的药物，生活习惯和心理状态等。

目前治疗消化道溃疡的药物主要分两类，即降低胃酸药(削弱攻击因子)、保护黏膜药(增强防御因子)。其中降低胃酸药现在临床主要以质子泵抑制剂为主。保护黏膜药这类药物的作用机制各不相同，但都具有保护胃黏膜细胞的作用。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor,PPIs)，是一类抑制胃酸分泌的药物，也称H+-K+ATP酶抑制剂，可以特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+ATP酶。目前临床应用质子泵抑制剂治疗的相关性疾病主要有：消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、胃食管反流病、上消化道出血、Zollinger-Ellison综合征、非甾体抗炎药(NSAIDS)相关性溃疡、消化不良、应激性溃疡、Barrett食管等疾病。国内批准上市的质子泵抑制剂类产品包括：奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。

质子泵抑制剂存在的不足：

①起效慢。一般在服药3～5d后才能达到最大抑酸效果。

②抑酸不稳定。接受PPIs长期治疗仍不能获得全天24h均衡的胃酸抑制，并可由此引发一系列症状。

③PPIs治疗的个体差异较大。PPIs主要经肝细胞色素P450(CYP)2C19酶代谢，对于存在CYP2C19基因突变的慢代谢者，可能出现PPIs清除率降低，并由此引发药效不稳定。

④安全性已引起重视。近几年，美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关质子泵抑制剂类药品的安全性信息，警示此类药品的骨折、低镁血症等风险以及与氯吡格雷的药物相互作用，并修订了药品说明书。

⑤抑酸不彻底，表现为夜间酸突破现象；另外PPIs类药物对胃酸分泌的长期抑制可能引发高胃泌素血症，从而进一步导致胃黏膜或胃癌癌前病变。

近年来，人们已经认识到加强胃粘膜防御功能的重要性，认为加强调胃粘膜保护，能对溃疡的愈合起到积极的作用。本类药物的作用机理都不尽相同。本类药物的主要代表有：前列腺素类药、替普瑞酮、硫糖铝、枸橼酸铋钾等。

1)前列腺素类药

胃粘膜上皮细胞不断合成和释放内源性前列腺素(PG)，对其自身有较强的保护作用。近年发现PG类药物还能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。PG类制剂尤其适用于非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡。

2)替普瑞酮