[发明专利]一种依达拉奉有关物质的制备方法

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法。本发明提供的依达拉奉有关物质的制备方法为：将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，同时制得依达拉奉二聚体和三聚体。本发明制备方法反应时间短，溶剂友好，对仪器损耗小，大大缩短了反应时间，节约了时间成本，同时一步制得两种依达拉奉有关物质，提高了原料利用率。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种依达拉奉二聚体和三聚体的制备方法，即4,4'-双-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮) 和3,3',5'-三甲基-1,1'',2'-三苯基-1H,1''H-[4,4'：4',4''-三吡唑] -3',5,5''（2'H,4H,4''H）-三酮的制备方法。

背景技术

依达拉奉（式Ⅰ，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是日本三菱株式会社研发的中枢神经用药，于2001年4月获日本厚生省批准上市。依达拉奉是一种抗氧化以及自由基清除药物，临床主要用于脑出血、 脑梗死治疗，其具有强大的自由基清除功能，能够有效地对神经起到保护作用，这对于治疗急性脑梗死具有重要的临床意义。另外，其还可用于放射性脑水肿、创伤性蛛网膜下隙出血、原发性肾病综合征、血管源性帕金森综合征、充血性心力衰竭、脊髓损伤、病毒性心肌炎、急性百草枯中毒、一氧化碳中毒、周围性面神经炎等的治疗。

依达拉奉在临床上主要以注射剂型使用，在生产、贮藏和使用过程中由于高温灭菌等因素影响，可能产生相应的有关物质，导致药品质量下降。

已有报道的二聚体（式Ⅱ）、三聚体（式Ⅲ）是依达拉奉原料药和制剂中存在的主要杂质，常作为质量标准中特定的有关物质进行定性和定量分析，所以研究二聚体和三聚体的制备方法具有重要的意义。

现有技术CN104098512以依达拉奉与过氧化氢反应制得二聚体，该方法反应时间较长，收率很低，同时过氧化氢的使用对仪器损耗大。

现有技术CN106432082以依达拉奉与二氧化锰反应制得三聚体，该反应具有操作繁琐，溶剂不友好，后处理复杂等缺点。

依达拉奉二聚体、三聚体作为依达拉奉的有关物质，在定量及定性分析过程中用量很少，但其价格昂贵，制备过程中，反应时间长，操作繁琐，原料利用率低。因此，目前仍存在着改进依达拉奉有关物质制备方法的需求，以期得到一种反应时间短，环境友好，对设备损耗小的杂质制备方法。目前尚未有一步制得二聚体和三聚体的文献报道。

发明内容

现有技术中，依达拉奉杂质的制备方法中，均是以氧化剂促进二聚体或三聚体的形成。本发明的发明人尝试在常规条件下，以碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，硫酸盐等为催化剂，通过改变反应温度及时间来制备依达拉奉二聚体或三聚体，均未获得成功。本领域技术人员可知，高压微波具有加速分子碰撞，缩短反应时间的特点。然而，本发明的发明人经过大量的实验，意外的发现，以非氧化性的碳酸盐为催化剂，在微波条件下，不仅实现了上述反应，还同时以高收率得到了依达拉奉二聚体和三聚体，实现了一步制备两种依达拉奉有关物质。由于依达拉奉二聚体，三聚体作为质量标准中特定的有关物质，用量少，单次使用不超过10mg，因此，高压微波条件下的制备方法可以满足用量需求。

本发明的目的在于，提供一种同时制备两种依达拉奉有关物质的制备方法。

一方面，本发明提供了一种依达拉奉有关物质的制备方法，将依达拉奉加入有机溶剂中，加入碳酸盐，高压微波条件下反应，制得如式II所示的依达拉奉二聚体和式III所示的依达拉奉三聚体，

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进一步地，所述有机溶剂为乙醇，甲醇，乙腈，异丙醇中的一种或几种。

更进一步地，所述有机溶剂为乙醇。乙醇条件下，更有利于二聚体和三聚体的生成。