[发明专利]18β-甘草次酸衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有Pin1抑制活性的18β‑甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明涉及的通式Ⅰ所示的衍生物或其药学上可接受的盐结构如下，R、X、Y、n如权利要求书和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有Pin1抑制活性的18β-甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

恶性肿瘤严重危害人类健康，其发病率和死亡率不断上升。在众多的癌症治疗手段中，化学治疗仍是目前治疗肿瘤的有效方法之一。传统化疗药物已远远不能满足临床需要。近几年抗肿瘤靶向药物的研究取得了突破性的进展，减轻了癌症患者在疾病治疗过程中的痛苦。

蛋白质中丝/苏氨酸-脯氨酸(Ser/Thr-Pro)序列的磷酸化是一个非常重要的信号传导机制，它可以调控正常细胞的增殖与分化及肿瘤的生长和转移。Pin1(Proteininteraction with NIMA1)是一种新的肽脯氨酰异构酶，通过参与多条致癌信号通路，调控细胞周期蛋白的表达。大量分子生物学研究表明，Pin1是一个潜在抗肿瘤药物靶标。

本发明人设计并合成了一系列18β-甘草次酸衍生物，经细胞水平和分子水平活性评价，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖活性。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供18β-甘草次酸衍生物及其制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及通式Ⅰ所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中

R为C1-C4的饱和及不饱和脂肪酸，5-6元芳环羧酸，5-6元芳杂环羧酸，所述芳杂环羧酸含有1-3个N、O或S原子；

X为C＝O，CH₂，CH；

Y为CH，C＝O；

n为1～4的整数。

优选为：

其中，

R为丙酸，丙烯酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；

X为C＝O，CH₂，CH；

Y为CH，C＝O；

n为1～4的整数。

进一步优选为：

其中，

R为丙酸，丙烯酸，苯甲酸，噻唑-4-羧酸；

X为C＝O，CH₂，CH；

Y为CH；

n为1～4的整数。

进一步优选为：

其中，

R为丙酸；

当X为C＝O时，Y为CH；

当X为CH₂时，Y为CH；

当X为CH₂时，Y为C＝O；

当X为CH时，Y为C＝O；

当X为CH时，Y为CH；