[发明专利]一种具有抗炎活性的熊果酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种具有抗炎活性的熊果酸衍生物及其制备方法、用途。本发明合成了一系列具有抗炎活性的熊果酸衍生物。体外药理试验表明，本专利中合成的熊果酸衍生物具有显著的抗炎活性，在制备抗炎药物中具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及熊果酸衍生物、熊果酸衍生物的制备方法及其在抗炎领域的用途。

背景技术

熊果酸(Ursolic acid，UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名3(β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，其相对分子量为456.68，分子式为 C₃₀H₄₈O₃，是一种广泛分布于植物资源中的活性化合物。药理学研究表明，UA 具有抗炎、抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗骨质疏松、抗氧化、治疗糖尿病和保肝等多种功效。但UA水溶性差，生物利用度低，缺乏靶标特异性，限制了其临床应用。

熊果酸的化学结构：

研究表明，UA对巴豆油诱导的小鼠耳部肿胀具有显著的抗炎活性，是非甾体抗炎药吲哚美辛的两倍以上。UA能够抑制花生四烯酸的代谢，减弱诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧酶COX-2的表达，还能抑制对苯二甲酸(TPA) 诱导的人乳腺上皮细胞中前列腺素2(PGE2)的生成。

发明内容

本发明目的在于，合成出一系列具有更好抗炎活性的新型熊果酸衍生物。

本发明得到的熊果酸衍生物，其结构通式为Ⅰ、Ⅱ所示：

其中R₁、R₂和R₃如表1、表2所示：

表1化合物Ⅰ-1～Ⅰ-20：

表2化合物Ⅱ-1～Ⅱ-6

本发明的另一目的在于，提供通式为Ⅰ、Ⅱ的熊果酸衍生物的制备方法。本发明中，阿拉伯数字2～23代表反应的中间体化合物，例如，2为化合物3-乙酰氧基熊果酸，本发明的反应流程是通过下列步骤完成的：

(1)熊果酸与乙酸酐在吡啶中反应得到化合物2，化合物2分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇反应，得到3和4；化合物3和4分别与甲基磺酰氯在吡啶中反应得到相应磺酸酯衍生物5和6；化合物5和6分别与咪唑反应得到相应化合物Ⅰ-1和Ⅰ-2；化合物5和6分别与哌嗪反应得到相应化合物7和8；化合物7 和8分别与氯乙腈反应，得到化合物Ⅰ-3和Ⅰ-4；化合物5与吡咯反应得到Ⅰ-5。

(2)分别将化合物Ⅰ-1～Ⅰ-5在碱性条件下水解，脱掉3位乙酰基得到化合物Ⅰ-6～Ⅰ-10。

(3)熊果酸与氯铬酸吡啶盐(PCC)反应得到化合物9，化合物9分别与2-氯乙醇、3-氯-1-丙醇反应，得到化合物10和11；化合物10和11分别与甲基磺酰氯在吡啶中反应得到磺酸酯衍生物12和13；化合物12和13分别与咪唑反应得到化合物Ⅰ-11和Ⅰ-12；化合物12和13分别与哌嗪反应得到化合物14 和15；化合物14和15分别与氯乙腈反应，得到化合物Ⅰ-13和Ⅰ-14；化合物 12与吡咯反应得到Ⅰ-15。

(4)化合物Ⅰ-11～Ⅰ-15分别与盐酸羟胺在吡啶中反应得到化合物Ⅰ-16～Ⅰ-20。