[发明专利]一种两亲性星形阿霉素聚合物前药的制备方法

权利要求书

1.一种两亲性星形阿霉素聚合物前药纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）制备基于环糊精的星形原子自由基聚合反应ATRP引发剂环糊精溴CD-Br，其反应式如下所示，包括以下步骤：在2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将环糊精CD溶于无水1-甲基吡咯烷酮NMP或N,N-二甲基甲酰胺DMF中并冷却至0℃；将2-溴代异丁酰溴溶于1-甲基吡咯烷酮NMP或N,N-二甲基甲酰胺DMF中，接着将溶于NMP或DMF中的2-溴代异丁酰溴在搅拌下缓慢滴加至CD溶液中，在0℃下反应0.5-10h然后再室温反应24-72h，再纯化得到产物，即基于环糊精的星形原子自由基聚合反应ATRP引发剂CD-Br；其中CD中m值为6、7或8，则分别是α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精；其中CD-Br中m值为6、7或8；

（2）制备pH敏感的单体2-甲氧基-2-氧乙基-丙烯酸甲酯MGMA，其反应式如下所示，包括以下步骤：在温度≤0℃和2-10Pa的氩气氛围条件下，将一定量的溶于无水二氯甲烷DCM的甲基丙烯酰氯逐滴加入到分散在无水DCM中的乙醇酸甲酯和三乙胺TEA溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，硅胶柱层析得到纯净的产物MGMA；

（3）制备的星形聚合前药CD-P(MGMA)，其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将步骤（1）得到的CD-Br, 步骤（2）得到的MGMA与CuBr溶解在二甲基亚砜DMSO或甲醇溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体三(2-二甲氨基乙基)胺Me₆TREN或 N,N,N′,N′′,N-五甲基二乙烯三胺PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在室温下反应8-20h，得到的混合物用四氢呋喃THF稀释过Al₂O₃柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干,得到CD-P(MGMA)；其中CD-P(MGMA)中m值为6、7或8，聚合度x值范围为10～50，得到的聚合物其分子量范围为36500～182500 g·mol^-1；

（4）制备两亲性星形聚合前药CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA),简称为CPMO， 其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将步骤（3）得到的CD-P(MGMA)，乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA，CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me₆TREN或PMEDTA，再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h，得到的混合物用THF稀释过Al₂O₃柱子，浓缩，用THF溶解并再次沉淀于乙醚中，烘干，得到CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)；其中CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)中m值为6、7或8，x值的范围为10～50，n值为2～9，聚合度y值的范围为2～30，得到的聚合物其分子量范围为57500～497500g·mol^-1；

（5）制备pH敏感性的两亲性星形聚合前药CD-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA), 简称为CPMO-hydrazide，其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将CD-P(MGMA)-b-P(OEGMA)溶解在一定比例的无水甲醇和DMF的混合溶剂中，而后加入一定量的水合肼，在25℃下反应8-24h，得到的混合物用水透析两天，冷冻干燥，得到CD-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA)， 即CPMO-hydrazide；其中CPMO-hydrazide中m值为6、7或8，x值的范围为10～50，n值为2～9，聚合度y值的范围为2～30；

（6）制备pH敏感性的两亲性星形阿霉素聚合前药CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA), 简称为DOX@CPMO，其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和2-10Pa的氩气Ar氛围条件下，将CD-P(MGMA-NH₂)-b-P(OEGMA)和DOX溶解在无水甲醇和DMF中，滴入几滴的TFA，在25℃下避光反应24-72h，得到的混合物用甲醇透析，冷冻干燥，得到产物CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)，即DOX@CPMO；其中DOX@CPMO中m值为6、7或8，x值的范围为10～50，n值为2～9，聚合度y值的范围为2～30；

（7）制备pH敏感性的两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温25℃，取一定量步骤（6）得到的CD-P(MGMA-DOX)-b-P(OEGMA)即DOX@CPMO材料溶于适量的DMF或DMSO中，在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌10～120min，用水透析除去有机溶剂便得到球状的纳米胶束水溶液。