[发明专利]血红蛋白组合物及其使用方法

说明书

本专利申请是申请号为2011800668493、申请日为2011年12月8日、发明名称为“血红蛋白组合物及其使用方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对患者施用的用于治疗缺氧和相关状况的氧运输剂。更具体而言，本发明涉及在缺氧情况下将氧输送至细胞的杂合血红蛋白分子，所述杂合血红蛋白分子通过碳水化合物分子的连接而受到保护。

背景技术

由心血管疾病引起的发病率和死亡率主要是由于冠状和/或外周血管中运输血液的血管部分或完全阻塞而产生的结果。当这种血管部分阻塞时，血流缺乏导致由该血管供血的肌肉组织局部缺血，结果抑制了肌肉收缩及其正常功能。血流的完全阻塞会引起肌肉组织坏死。肌肉组织坏死会引起瘢痕形成，导致心脏重构和衰竭。

血管阻塞通常是通过在受影响的血管中机械地增强血流来进行治疗。这样的机械增强通常是通过采用外科技术将天然或合成导管连接至该阻塞区域的近端和远端，从而提供旁路移植物，或是通过各种方法在阻塞点物理性地增大血管腔而使得血管再生成。这些血管再生术涉及诸如充气球囊(balloons)、血管内刀(endovascular knives)和血管内钻(endovascular drills)等装置。不利的是，外科方法伴随着显著的发病率甚至是死亡率，而许多情况下由于复发性狭窄使血管成形术类型的技术更复杂化。

在某些个体中，由于自然过程，使得血管阻塞得到部分补偿，其中新血管形成(称为“血管生成”)并且小血管增大(称为“动脉生成”)，从而替代受损血管的功能。这些新血管可有利于缺血组织中的血流恢复，从而在阻塞血管的周围形成“天然旁路”。然而，某些个体不能生成足够的侧支血管来充分地补偿由心血管疾病引起的血流减少。因此，期望能够提供这样的组合物，所述组合物能补偿由于冠状和外周动脉中的阻塞所引起的血流减少，从而治疗局部缺血。在由于这些机械性阻塞而引起缺血状况的阻塞区域中，作为血液中的天然的氧运输组分，血红蛋白的供应可能短缺。需要对血红蛋白进行某种形式的化学修饰，以使其适合于用作改进的氧运输剂，从而能够补偿缺血状况下血流供应的降低。

发明内容

本申请公开了一种用于治疗缺氧和相关状况的方法和组合物。在所公开的范围内，想到可将局部缺血、贫血和创伤称为缺氧情况。不受限于任何特定的理论，据信，缺氧诱导了改变细胞新陈代谢和促进新生血管生成的基因的转录激活。

根据本申请公开的组合物为经修饰的血红蛋白氧运输剂。本申请公开了一种在缺氧阶段输送氧的方法和组合物，其中所述组合物主要由被碳水化合物保护的血红蛋白(carbohydrate shielded hemoglobin，CSH^TM)构成。根据本申请公开的组合物基于氧化化学，该组合物被认为在局部缺血和贫血中起关键作用并且具有以下通式结构：

CSH＝A[x]-B[y]-C[z]

A.交联的稳定的血红蛋白

B.连接

C.天然果胶衍生物

根据本申请公开的组合物为被碳水化合物保护的血红蛋白(CSH^TM)，其中[x]单位的A与[y]单位的B连接，并且B与[z]单位的C连接。A为四聚体血红蛋白，并且[x]为1乃至最多6个四聚体单位。C为果胶的天然衍生物，并且[z]为1乃至最多12个单位。B为在A和C之间起桥接作用的化学或物理实体、或是它们的组合，并且[y]为2乃至最多24个所定的连接。

在本申请公开的一个方面，所述血红蛋白杂合分子含有碳水化合物，以稳定作为氧的通用载体的血红蛋白的交联四聚体亚单元的催化活性。

在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子通过静脉注射在血液中循环，从肺中摄取氧然后自身定位至特定的缺氧器官或受损器官或病变器官，在此，存在于膜表面上的生物标记或受体诱导将氧释放至所述器官。在本申请公开的范围内，想到了可利用其他的给药途径。

在本申请公开的另一个方面，组分A和C通过化学桥连或/和物理桥连(通过离子或/和疏水或范德华力[或范德华相互作用]的多重相互作用)而桥接。由于共价键或/和静电相互作用或/和范德华力所导致的血红蛋白分子(或者该分子的若干部分)和天然果胶衍生物之间的桥接力，在杂合血红蛋白分子的优异的稳定性和催化活性(氧运输)中起到根本性作用。

在本申请公开的另一个方面，所述血红蛋白杂合分子进入细胞并在细胞中释放氧。一旦该细胞变得充满了氧，它们的缺氧情况就会被逆转。