[发明专利]嘧啶取代的酰肼衍生物及其用途

说明书

本发明公开了嘧啶取代的酰肼衍生物及其用途，具体地，本发明涉及一类新颖的嘧啶取代的酰肼衍生物以及包含该类化合物的药物组合物，它们对神经细胞具有较好的保护作用。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗与谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤或自由基有关的疾病，或神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及用于神经保护的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是与谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激损伤或自由基有关的嘧啶取代的酰肼衍生物。

背景技术

目前，关于治疗急性神经损伤(如中风、脊椎损伤)和慢性神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、视网膜变性等)的有效药物非常少。因此，急需开发具有保护神经元、促进神经再生和/或记忆形成作用的药物来治疗这些毁灭性的损伤或疾病。

在过去几十年里，神经营养生长因子(如神经生长因子、脑衍生神经营养因子、神经营养因子-3等)被作为很有前景的备选药物来治疗急性或慢性的神经退行性疾病。这些蛋白质神经营养生长因子在神经功能维持上起着非常重要的作用。然而，临床研究表明：蛋白质神经营养因子由于药代动力学性质差，生物相容性低，脑屏障穿透性差以及多重效应，治疗效果并不好。因而，对非肽类的小分子神经营养因子进行了大量积极的研究。

神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病)的神经细胞死亡与反常的细胞凋亡速率是相关的(Thompson,Science,1995,267:1456-1462)。细胞凋亡抑制剂或者神经细胞死亡抑制剂可以促进神经细胞再生，其中，肽类的半胱天冬酶抑制剂和神经营养因子一样，难以穿过血脑屏障。但小分子神经营养因子具有潜在的口服给药性和穿透血脑屏障的能力，因而，开始研究关于细胞凋亡的小分子抑制剂(Huang,Chem&Biol.,2002,9:1059-1072)。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆的主要类型，是老年人认知和精神衰退的主要病因，是严重影响老年人生活质量的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。阿尔茨海默病不仅恶化个人和社会生活质量，也会使病人和周围的其他人感到痛苦。阿尔茨海默病是位于癌症、心脏病和脑溢血之后的第四位高死亡原因。

根据我国多个流行病学调查结果，65岁以上人群中AD的患病率约为5％，其发病率一般随年龄的增加而增加。对于发达国家的研究统计表明，患有阿尔茨海默病的病人的数量比例也是随着年龄的增加而增加。其中，60多岁的人群、70多岁的人群和80多岁的人群中患病率分别为15-20％、30-40％和60％。由此可见，80多岁的人群中患AD的情况很严重，每对配偶中的一个人就患有阿尔茨海默病。

导致阿尔茨海默病的病因有多种，目前主要是根据病因来治疗阿尔茨海默病。首先，根据现有的研究，患有阿尔茨海默病的病人具有低浓度的乙酰胆碱，当乙酰胆碱酯酶被抑制时，通过增加乙酰胆碱的浓度而改善阿尔茨海默病的症状；第二，通过研究阿尔茨海默病的遗传因素来延迟阿尔茨海默病的进展，所述遗传因素涉及Aβ(β-淀粉样蛋白)的合成、进行、神经元的累积和在皮层中β-淀粉样蛋白的沉积。同样地，通过发现降低β-淀粉样蛋白的细胞外浓度的控制因素，并选择性地除去在脑内的β-淀粉样蛋白沉积物，可以治疗阿尔茨海默病；第三，通过使用雌激素、抗氧化剂、游离基清除剂或抗炎剂可以间接防止阿尔茨海默病的进一步恶化；第四，通过防止突触和神经元的逐渐和不可逆的退化来治疗阿尔茨海默病。