[发明专利]一种载有石杉碱甲明胶纳米粒微球的制备方法和用途

说明书

本发明的方法针对石杉碱甲对药物释放量的要求，结合纳米粒与微球的释药特点，将纳米粒与微球制剂结合起来，解决石杉碱甲缓释制剂突释问题，同时还可达到持续缓慢释放的目的。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种载有明胶纳米粒的新型微球制剂的制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD），俗称老年痴呆，是一种进行性记忆缺失和痴呆为特征的慢性神经系统退行性疾病。即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成，在发达国家已被列为第四位最常见的死亡原因。其临床上主要表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆。

乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是最先被批准用于治疗AD的药物，石杉碱甲（Huperzine A）是从中药石杉属植物千层塔中提取出来的天然植物碱，是一种强效、可逆和高选择性第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂,其能很好地透入血脑屏障，进入中枢后较多地分布于与学习和记忆有密切联系的脑区，其较低剂量对乙酰胆碱酯酶(AchE)有强大的抑制作用，使分布区内神经突触间隙的乙酰胆碱(Ach)含量明显升高，从而增强神经元兴奋传导，强化学习与记忆脑区的兴奋作用，起到提高认知功能、增强记忆保持和促进记忆再现的作用。是目前国内开发最为成功的治疗阿尔茨海默病的药物。

目前，临床使用的石杉碱甲剂型有普通的片剂、胶囊及注射剂，这类普通剂型，需要频繁给药，给本身就患有老年痴呆的患者带来极大不便，经常用药不及时，极易造成不良后果；处于研发及临床研究的有石杉碱甲缓释片、缓释贴片、长效缓释微球、鼻用原位凝胶等。虽然该类制剂在处方上延长药物的释放，达到缓释目的，减少患者用药次数，且缓释贴片避开药物首过效应，释放平缓，但其释放时间均较短，仅几天时间；同时，其它缓释制剂均在不同程度上表现出药物突释现象，而石杉碱甲又是高效可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其剂量过大时可引起头晕、恶心、胃肠道不适、胸闷、乏力、心动过缓等反应。因此，在其释放时控制药物释放的量及其重要，这样可以更好地避免副作用的发生。

注射用缓释制剂如纳米粒、微球由于具有良好生物相容性及缓释效果，被认为具有广阔的前景。石杉碱甲微球在很多专利及文献中已被报道过，但其都有一个难以解决的问题就是药物的突释现象，而纳米粒易聚集不稳定的特点也十分突出。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供一种可解决突释现象，同时尽可能减少患者副作用的缓释制剂。

具体来说，本发明提供了如下技术方案：

一种载有石杉碱甲明胶纳米粒微球的制备方法，步骤如下：

步骤（1）明胶纳米粒的制备

用0.1mol/L盐酸溶液配制pH=5的去离子水,加入石杉碱甲与表面活性剂并全部溶解于制备的去离子水中；

向上述溶液中加入明胶并于水浴40～55℃条件下搅拌使所述明胶充分溶胀；在200～800rpm搅拌的条件下加入凝聚剂，之后逐滴加入交联剂，搅拌固化，然后减压旋蒸除去未反应的凝聚剂与交联剂，之后超滤、浓缩，即得明胶纳米粒混悬液；

所述表面活性剂为聚乙烯醇、二-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠、聚乙二醇、吐温、司盘、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆和乙基纤维素中的任意一种或多种混合，所述凝聚剂为异丙醇、无水乙醇中的任意一种或两种混合，所述交联剂可为甲醛、乙二醛、戊二醛中的任意一种或多种混合；

其中，加入的石杉碱甲、表面活性剂、明胶、凝聚剂和交联剂的质量比为(5～100):(50～1000):(50～1000):(200～4000):(300～6000)；

步骤（2）石杉碱甲明胶纳米粒微球的制备