[发明专利]一种西洛多辛及其中间体的合成方法

权利要求书

1.一种西洛多辛中间体10的合成方法，其特征是通过如下的反应步骤：

具体的步骤为：

步骤1，氯化物2经盐酸/乙酸脱乙酰基获得吲哚啉3，

步骤2，吲哚啉3与邻苯二甲酰亚胺钾发生SN2取代反应得到酰亚胺4，

步骤3，在有机溶剂中，一定温度下，在相转移催化剂、碳酸钾、碘化钾存在的条件下，酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯发生N烷基化反应即可获得苯甲酸酯5，

步骤4，将苯甲酸酯5通过三乙基硅烷还原羰基得到吲哚啉6，

步骤5，吲哚啉6在二甲基甲酰胺或三氯氧磷作用下发生维尔斯迈尔反应(Vilsmeier反应)得到醛7，

步骤6，醛7通过肟化、脱水得腈8，

步骤7，腈8与水合肼反应脱去邻苯二甲酰基后所得的胺9经L-酒石酸拆分获得西洛多辛中间体10。

2.根据权利要求1所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤2中吲哚啉3、邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1.0-2.0。

3.根据权利要求2所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤2中吲哚啉3、邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:1.1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。

5.根据权利要求4所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0:2.0～4.0:0.05～0.1。

6.根据权利要求5所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的酰亚胺4与苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸钾、碘化钾、相转移催化剂的摩尔比为1:1.6:2.4:1.6:0.07。

7.根据权利要求5或6所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的反应温度为90～100℃。

8.根据权利要求5或6所述的西洛多辛中间体10的合成方法，其特征在于，所述步骤3中，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮。

9.一种使用上述任一权利要求生成西洛多辛1的合成方法，其特征是通过如下的反应步骤：所述中间体10在碱性条件下与甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯缩合得化合物11，将所得化合物11与L-苹果酸结晶得盐12，盐12在碱性条件下脱除苯甲酰基保护基后经碱性双氧水水解得到西洛多辛

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，生成的盐12晶型I

，

盐12的熔点在71～73℃，其DCS峰值为71.82℃，其粉末X射线衍射光谱中主峰2θ为8.6°±0.2°，11.3°±0.2°，11.4°±0.2°，11.8°±0.2°，14.2°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.1°±0.2°，22.8°±0.2°，23.7°±0.2°，24.0°±0.2°，24.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.8°±0.2°。