[发明专利]N-(5-芳甲基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其作为NA抑制剂的应用

说明书

本发明涉及化学结构式Ⅰ或Ⅱ所示的N‑(5‑芳甲基噻唑‑2‑基)哌嗪基酰胺及其药学上可接受的盐，以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。式中R选自：氢、C₁～C₂烷基；R¹选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R²选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基；X选自：4‑氟、4‑氯、4‑溴、4‑碘或3,4‑OCH₂O；Y¹选自：氢或羟基；Y²选自：氢或C₁～C₂烷氧基；n选自：1、2、3、4或5。

技术领域

本发明涉及一类化合物及其应用，具体是N-(5-芳甲基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

Gurdal等[J Enzyme Inhibition and Med Chem,2015,30(4):649-654]描述了化合物1 对人结肠癌细胞HCT-116、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝癌细胞HUH-7的抑制活性，其GI₅₀分别为7.9μM、9.2μM和3.1μM，其中，对HCT-116和HUH-7的抑制活性优于阳性对照物5-氟尿嘧啶。Abou-Seri等[Eur J Med Chem,2016,107:165-179]描述了化合物2对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的抑制活性，其IC₅₀为0.40±0.04 μM，与阳性对照物瓦他拉尼(IC₅₀＝0.18±0.02μM)接近；细胞活性测试显示，该化合物对多种癌细胞的GI₅₀低于阳性对照物索拉菲尼。

El-Messery和Hassan等[Eur J Med Chem,2012,54:615-625；BioorgMed ChemLett, 2012,22(20):6318-6323]描述了一系列2-氨基噻唑衍生物3在浓度为10μM条件下对多种癌细胞的体外抑制活性：其中化合物3a对白血病细胞CCRF-CEM和SR的抑制率分别为75.5％和51.8％；化合物3b对白血病细胞CCRF-CEM的抑制率为69.3％；化合物3c对结肠癌细胞HCT-15和肾癌细胞UO-31的抑制率分别为54.6％和51.4％；化合物对3d对非小细胞肺癌细胞HOP-92的抑制率为60.2％；化合物3e对白血病细胞K562、肾癌细胞UO-31和乳腺癌细胞MDA-MB-468的抑制率分别为70.7％、54.6％和55.6％。在丙酰胺(即n＝2)衍生物中，化合物3f对白血病细胞CCRF-CEM的抑制率为96.2％，化合物3g对肾癌细胞UO-31的抑制率为54.0％，化合物3h对非小细胞肺癌细胞HOP-92、对黑色素瘤细胞SK-MEL-5、肾癌细胞A498和UO-31的抑制率分别为59.6％、52.5％、67.5％和68.9％；化合物3i对白血病细胞MOLT-4的抑制率为51.8％，对乳腺癌细胞MDA-MB-468的抑制率为62.8％；化合物3j对结肠癌细胞HT29的抑制率为80.4％，对黑色素瘤细胞SK-MEL-5和UACC-62的抑制率分别为76.2％和71.6％。