[发明专利]治疗抑郁症的方法和药物组合物

说明书

本发明为治疗抑郁症的方法和药物组合物，提供了抑制外侧缰核中簇状放电的试剂在制备治疗抑郁症的药物中的用途，其中所述抑制外侧缰核中簇状放电的试剂为N‑甲基‑D‑天冬氨酸受体抑制剂和/或T型钙离子通道抑制剂。本发明还提供了治疗抑郁症的药物组合物，其中包含抑制外侧缰核中簇状放电的试剂。本发明还提供了筛选治疗抑郁症的潜在物质的方法，包括给抑郁症动物模型施用待筛选的测试物的步骤，其中所述抑郁症动物模型存在外侧缰核神经元簇状放电的异常发放。

技术领域

本发明涉及疾病治疗和药物领域。具体的，本发明涉及抑郁症的治疗和用于治疗抑郁症的药物组合物和其制备方法。

背景技术

抑郁症在人群中具有很高的发生比例。抑郁症患者如果不进行合适的治疗，在情绪和身体上都会受到重大影响。根据美国国家精神健康研究所(US National Instituteof Mental Health,NIMH)的定义和描述，抑郁症包括以下症状：“持续性悲伤、焦虑或空虚”的情绪；绝望感、悲观感；罪恶感、无价值感、无助感；失去对享受过的爱好和活动的兴趣和快乐；精力减少、疲劳；难于集中精神、记忆困难、难于做决定；多动、易怒等。

外侧缰核(lateral habenula，LHb)是缰核的组成部分，位于上丘脑。外侧缰核是边缘前脑和中脑间传递信息的主要组织。近年来，发现外侧缰核与多巴胺能和5-羟色胺能的神经纤维联接和调控，使得外侧缰核参与了多种生理活动，影响机体功能，与药物成瘾、奖赏-厌恶、疼痛、睡眠等精神状态和病症相关。

已经发现外侧缰核与抑郁症的发生具有关联。研究表明，在抑郁大鼠中，外侧缰核至VTA投射神经元的微小兴奋性突触后电流mEPSC的频率相对于正常大鼠显著增高，这提示在缰核中，这种抑郁相关的过度兴奋状态有可能是由突触可塑性机制所介导的(Li,B.etal.Nature 470, 535–539，2011)。在正常情况下，外侧缰核对VTA与DRN有低水平的抑制作用。在抑郁症中，精神压力导致βCaMKII表达量显著上升，导致外侧缰核神经元的GluR1上膜，神经元兴奋性和突触传递效率均显著增强。外侧缰核的高度兴奋增强对VTA与DRN抑制，导致快感缺失和行为上的绝望表现(Li et al.,Science 341,1016–1020，2013)。.

本领域已经具有一些常用的抗抑郁药物，但这些药物通常在比较长的一段时间后才能见效。而且导致抑郁症的病理机制还未完全被认识。本领域还需要新的，或是起效更快速、使用剂量更安全的治疗抑郁症的方法和药物。

发明内容

本发明首次和意外发现外侧缰核的神经元的簇状放电(burst)在抑郁症的产生中具有重要作用，并发现了影响外侧缰核的簇状放电的关键因素，由此提供了通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗(抑制)抑郁症的方法和药物，特别是快速治疗(抑制)抑郁症的方法和药物。

具体的，本发明提供了通过抑制外侧缰核的簇状放电来治疗抑郁症的方法。本发明提供了抑制外侧缰核中簇状放电的试剂用于治疗抑郁症的药物的用途，特别是施用在外侧缰核的用于治疗抑郁症的药物。本发明还提供了治疗抑郁症的药物组合物，特别是施用在外侧缰核的用于治疗抑郁症的药物组合物，其含有抑制外侧缰核中簇状放电的试剂。

术语“簇状发放”，或“簇状放电”，是指神经元在放电过程中同时产生两个或两个以上锋电位的放电模式。

抑制簇状放电是指抑制簇状放电的发放程度，包括减少簇状放电的频率或簇状放电过程中簇内峰电位的个数，降低簇状放电的强度，甚至是消除簇状放电的发生。

术语“单个发放”，或“单个放电”，是神经元在放电过程中每次发放一个锋电位的放电模式。

抑制簇状放电的试剂包括能够在对簇状放电起抑制作用的化合物、复合物或混合物，以及在抑制簇状放电的方法(含外科手术方法)中使用的制剂等。所述试剂包括小分子化合物或复合物，或是蛋白、核酸等大分子活性成分，例如与簇状放电生理途径上的蛋白结合的拮抗剂如抗体，或是影响这些蛋白的表达水平的核酸等。