[发明专利]芬布芬共晶及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种芬布芬共晶，芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成的，氨基酸共晶试剂为L‑组氨酸或者L‑脯氨酸。本发明还公开了芬布芬共晶的制备方法，以芬布芬，各共晶试剂为原料，通过溶剂辅助研磨法或混悬法获得。本发明的芬布芬共晶经共晶检验的“金标准”‑单晶X射线衍射测定证实是由非共价键的氢键连接而成，属于药物共晶而非盐型。获得的药物共晶均利用热重法(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，红外光谱和粉末X衍射等方法进行了结构表征，结果佐证了新结晶形态已形成。芬布芬共晶解决了芬布芬原料药水溶性差的问题，芬布芬共晶具有更好的水溶性，有利于芬布芬在医药临床研究上的开展。

技术领域

本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种提高芬布芬原料药溶解性的芬布芬共晶及其制备方法与应用。

背景技术

早在19世纪就有文献报道醌氢醌是典型的共晶，但是当时并没有引起人们的关注，直到上世纪七八十年代才有较多的应用报道。据统计，截至2017年2月20日，在Scifinder中检索到涉及药物共晶技术的专利申请共368件。目前，对于共晶形成原理的研究已有不少文献报道，大多是超分子组装机制，认为共晶是通过分子间弱相互作用力(包括氢键、范德华力、π-π堆积、卤键等)及其之间协同作用而形成分子聚集体。

药物的固体形态大致包括盐、多晶型、水合物、溶剂化物、无定形以及共晶(cocrystal)等几类，而晶型药物因为具有稳定性与操作性等方面的优势而常常被选用。药剂学领域研究的药物共晶是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)和共晶试剂(cocrystal former，CCF)通过氢键或其他非共价键作用形成的晶体，其中API和CCF组分之间存在固定的化学计量比(摩尔比)，在同一晶格中包含2种或2种以上不同分子的结晶物质，组分间通过非离子键相互作用，呈中性状态。近年来，药物共晶技术由于其在改善药物理化性质(包括水溶性、渗透性、引湿性、稳定性及生物利用度等)等方面的应用而获得越来越多的关注，是近年来药物研究的热点之一。

芬布芬是一种较新型的长效非甾体抗炎镇痛药物。经动物实验结果表明，其消炎、镇痛作用强于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃肠道副作用小于阿司匹林及其他非甾体抗炎药。但芬布芬属于BCSⅡ类药物，其溶解性较差，导致其口服吸收不大理想。结合药物共晶的理论，通过制备药物共晶以改善芬布芬的溶解性，可在临床应用中为芬布芬提供更广阔的应用前景。

发明内容

作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明的发明人已经发现，通过芬布芬与氨基酸共晶试剂形成芬布芬共晶后，显著提高原料药物芬布芬的溶解度和生物利用度。基于这种发现，完成了本发明。

本发明的一个目的是解决至少上述问题或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

本发明还有一个目的是提供一种制备芬布芬共晶的方法，制备方法工艺简单，成本低廉，可进一步开发适用于大规模生产。

为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种芬布芬共晶，所述芬布芬共晶是由药物活性成分芬布芬与氨基酸共晶试剂通过分子间氢键形成芬布芬共晶的结构。

优选的是，其中，所述氨基酸共晶试剂为L-组氨酸。

优选的是，其中，所述氨基酸共晶试剂为L-脯氨酸。

优选的是，其中，所述芬布芬共晶的基本结构单元是由一个芬布芬分子和一个L-组氨酸分子组成，两个分子形成分子间氢键，其中，芬布芬分子中的羧基作为氢键供体，L-组氨酸分子中的咪唑环上氮原子作为氢键受体，所述共晶属于单斜晶系，空间群为P2₁，其晶胞参数为：轴长夹角α＝γ＝90°，β＝91.885(3)°，Z＝2，共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.030°，19.410°，19.735°，20.819°，22.770°，23.926°，25.227°及27.729°。