[发明专利]一种抗酶解交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗酶解交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。具体而言，本发明的制备方法包括下列步骤：1)采用碱液溶解具有不同分子量的两种透明质酸钠；2)两种透明质酸钠的交联；3)交联透明质酸钠的沉淀、洗涤及干燥；4)交联透明质酸钠粉末的溶胀。本发明采用高、低分子量透明质酸钠互相交联的方式获得抗酶解交联透明质酸钠凝胶，其具有稳定的三维网络结构，抗热解性能、抗酶降解性和推注流畅性得到明显提高，制备方法减少了工艺步骤，节省了生产成本，具有操作方便、浓度可控的优点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗酶解交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。

背景技术

透明质酸(又名玻尿酸)是一种由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖通过糖苷键连接而成的线性大分子多糖。在生理状态下，透明质酸通常以钠盐形式存在。透明质酸钠是细胞外基质的重要组成部分，具有调节免疫、屏障保护、调节渗透压、调控大分子物质的转运等多种作用。透明质酸钠可用于眼科手术辅助用药及骨关节炎的辅助治疗，并且在创伤修复、组织生成等方面具有重要的生理功能。

用于提高交联透明质酸钠抗酶解性能的传统方法是通过增加交联剂浓度、提高交联时起始透明质酸钠浓度等方法来实现，但往往会导致交联透明质酸钠透明度降低、生物相容性差、推注性能差等缺点，不利于产品的临床应用。

发明内容

针对现有技术中的交联透明质酸钠凝胶的抗酶解性能不佳以及用于提高交联凝胶抗酶解性能的方法会导致凝胶生物相容性差等问题，本发明旨在提供一种新型抗酶解交联透明质酸钠凝胶及其制备方法和制剂。本发明使用具有不同分子量的两种透明质酸钠作为原料，在碱性环境中进行交联，经有机溶剂沉淀、洗涤、干燥、溶胀后，得到抗酶解交联透明质酸钠凝胶。该交联透明质酸钠凝胶具有浓度可控、低交联剂残留、抗酶解性强等优点。整个制备方法便于操作，易于控制。

具体而言，本发明采用如下技术方案：

一种抗酶解交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其包括下列步骤：

1)采用碱液溶解透明质酸钠：

将由高分子量透明质酸钠和低分子量透明质酸钠组成的混合物溶解于碱液中，得到透明质酸钠的碱性溶液；

2)透明质酸钠的交联：

在搅拌条件下，向步骤1)中得到的透明质酸钠的碱性溶液中加入交联剂，于25～55℃反应1～6小时，得到交联透明质酸钠的碱性溶液；

3)交联透明质酸钠的沉淀、洗涤及干燥：

使用酸将步骤2)中得到的交联透明质酸钠的碱性溶液的pH值调节至6.5～7.5，再加入沉淀用溶剂，直至不再析出沉淀为止，然后使用沉淀用溶剂将析出的沉淀洗涤5次以上，低温真空干燥，得到交联透明质酸钠粉末；

4)交联透明质酸钠粉末的溶胀：

在无菌条件下，将步骤3)中得到的交联透明质酸钠粉末加入到磷酸盐缓冲液(PBS缓冲液)中，充分溶胀后搅拌均匀，得到抗酶解交联透明质酸钠凝胶。

在一项优选的技术方案中，以重量百分比计，步骤1)中所述混合物由10％～50％的所述高分子量透明质酸钠和50％～90％的所述低分子量透明质酸钠组成。

在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述高分子量透明质酸钠和所述低分子量透明质酸钠均通过细菌发酵法制得。

在一项优选的技术方案中，步骤1)中所述高分子量透明质酸钠的分子量为1.0×10⁶～4.0×10⁶道尔顿，优选1.5×10⁶～3.0×10⁶道尔顿。