[发明专利]一种贝达喹啉杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种贝达喹啉杂质的合成方法，以贝达喹啉为原料，碱性条件下用钯炭催化加氢脱溴获得，收率达到90%，较已公开的方法更简便易行，收率也有很大提高。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及贝达喹啉杂质的合成方法。

背景技术

富马酸贝达喹啉( bedaquiline fumarate)，化学名为( 1R, 2S) -1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基) -4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇富马酸盐，是美国强生公司开发的首个抑制分枝杆菌三磷酸腺苷( ATP) 合成酶的药物，2012年已在美国上市，商品名为Sirturo，用于治疗成人耐多药性结核病。贝达喹啉具有全新的作用机制，与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，因此该药为利福平、异烟肼等抗结核药耐药的患者提供了一种有效的治疗手段。

在其合成过程中，发现与贝达喹啉性质相近的杂质（脱溴杂质），其结构如所示，该杂质通过重结晶、柱层析等常规方法难以去除。专利US20050148581报道了一种合成方法，如下式所示（脱溴杂质合成方法），用3-苄基-2甲氧基喹啉与3-（二甲基氨基）-1-（萘基）丙酮反应，得到一对脱溴杂质的光学异构体，收率约30%。

综上所述，定向合成该杂质，以便建立该杂质的分析方法，对贝达喹啉原料药质量的控制有重要意义。

发明内容

本发明公开了一种贝达喹啉杂质的合成方法，即钯碳催化氢解的方法制备脱溴杂质，该方法未见文献报道。为了进一步实现本发明，本发明采用的技术方案为：

以贝达喹啉单体为原料，在碱性条件下，用钯炭催化加氢脱溴得到贝达喹啉杂质：1-(2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-(萘-1-基)-1-苯基-2-丁醇。

反应式如下所示：

所述步骤反应溶剂为四氢呋喃、乙醇和甲醇中的一种或几种，优选溶剂为四氢呋喃。

所述步骤反应温度为20-50℃，优选温度为30℃。

所述步骤的碱为三乙胺、二异丙基胺或DBU，优选为三乙胺；碱与贝达喹啉的摩尔比为2.0-5.0:1.0，优选为4.0:1.0。

所述步骤的反应时间为4小时到12小时，优选为4小时。

所述步骤的钯炭为10%钯炭或5%钯炭。

本方法较已公开的合成方法更简便易行，避免了原有合成方法中需要的低温、无水无氧等苛刻条件，收率也大幅度提高，高达90%,对贝达喹啉原料药质量的控制有重要意义。

具体实施方式：

提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但是本发明不仅限于此。

实施例1