[发明专利]脂联素和脂联素/胰岛素混合液在改善及治疗眼表角膜上皮及神经损伤中的应用

说明书

技术领域

本发明属于眼科疾病药品制备技术领域，具体涉及脂联素(包括脂联素成分以及脂联素与胰岛素混合液成分)在制备改善眼表状态、治疗角膜上皮及神经损伤等制品中的应用。

背景技术

角膜含有丰富的神经纤维结构，为人体中神经分布最密集的组织之一，对于冷、热、痛、触压等都有敏锐的感觉。角膜神经由三叉神经眼支发出，从角膜基质层进入，分为基质神经丛、上皮下神经丛和上皮内神经丛。角膜神经损伤后会引起角膜知觉减退，导致神经营养性角膜上皮病变，主要表现包括反复的上皮糜烂、上皮再生迟缓、持续性上皮缺损、溃疡以及持续性炎症反应等。

当今，随着人们生活水平，生活方式的改变，糖尿病发病率在全球范围内呈现出越来越高的特点，严重影响人们的生活以及生存质量。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病的最常见的慢性并发症，约60％的患者会在糖尿病进程中发生该种病变，其主要原因为长期的高血糖及由此导致的代谢障碍、微循环异常、神经营养因子缺乏、氧化应激自由基增多和自身免疫紊乱等。角膜神经病变(diabetic neurotrophic keratopathy)属于糖尿病周围神经病变的一种，长期的高血糖水平会使患者角膜上皮下神经的神经纤维长度、神经分支密度及神经曲折度出现明显损害，导致角膜的营养与代谢发生障碍，是引起角膜病变反复发作、难以治疗的根本原因。同时糖尿病患者，在接受其他眼部手术后，眼表状态相比较于正常患者，更加容易出现其他并发症状：角膜上皮不愈合，干眼症等。而临床上以往并没有对糖尿病患者的这些症状和需求过多重视与治疗。有研究证实，部分神经营养因子对神经存在保护和修复作用，但是治疗的重点多专注于视神经、视网膜神经等方面，对角膜神经的损伤修复治疗未见有详细的报道。同时，单纯神经营养因子治疗存在以下几个不足：价格昂贵，提取困难；临床应用转化率低。另外在给药方式上也多以全身注射和局部玻璃体腔注射为主，因此在药物剂量控制和药物代谢速率方面很难做到特定部位药物浓度精准的把握，增加了药物副作用的影响。目前运用神经因子对糖尿病的治疗多集中于外周神经的损伤修复治疗，对于角膜组织中神经纤维损伤修复的研究较少。针对以上特点，寻找到一种靶向性强、治疗周期短、毒副作用小的药物，将对临床上治疗糖尿病患者角膜神经损伤修复等问题带来重要福音。

发明内容

本发明的目的是阐明脂联素(Adiponectin)和脂联素/胰岛素混合液(Adiponectin/Insulin)在促进角膜上皮损伤及神经损伤修复中的应用，具体涉及Adiponectin在制备眼科药物及药物组合物中的用途，可用于改善眼表状态，促进角膜上皮损伤及神经损伤修复的治疗等。其主要机理在于增强局部胰岛素敏感性，增强p-AKT、p-ERK等通路，促进细胞增殖。

本发明提供一种脂联素(Adiponectin)和脂联素/胰岛素混合液(Adiponectin/Insulin)的新用途，即在制备局部应用治疗角膜神经修复制品中的应用；

所述的制品为滴眼液或凝胶或眼膏，其中包含有药理有效浓度的脂联素(Adiponectin)或脂联素/胰岛素混合液(Adiponectin/Insulin)成分；

上述滴眼液的浓度根据糖尿病角膜病变严重程度优选Adiponectin浓度为0.001-0.01％，Insulin浓度为0.1-1IU/mL；

Adiponectin和Adiponectin/Insulin混合剂可用于眼表角膜上皮损伤以及神经损伤修复(主要为糖尿病角膜神经病变)的治疗。

本发明的有益效果在于：

1.本发明发现局部应用Adiponectin和Adiponectin/Insulin混合剂可以促进小鼠的角膜上皮及神经的修复；

2.首次报道了活体角膜局部应用Adiponectin滴眼液或Adiponectin/Insulin混合剂能够显著促进糖尿病角膜上皮损伤修复以及改善神经敏感度。

附图说明

图1：局部应用Adiponectin和Adiponectin/Insulin混合剂点眼对小鼠眼压及角膜上皮的影响。

图2：局部应用Adiponectin和Adiponectin/Insulin混合剂点眼对糖尿病小鼠泪液分泌的影响。

图3：局部应用Adiponectin和Adiponectin/Insulin混合剂滴眼对小鼠角膜上皮以及神经修复的影响。

具体实施方式