[发明专利]一种同时测定注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中主要成分和主要杂质的含量的方法

说明书

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种同时测定注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中主要成分和主要杂质的含量的方法。该方法以十八烷基硅烷键合硅胶作为色谱柱的填充剂，以一定比例的磷酸‑磷酸盐缓冲液和甲醇的混合溶液为流动相，可同时检测复方制剂注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中两种主要成分及两种主要杂质的含量，从而有效控制注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠的质量。另外，本发明还研制了已知杂质定位用对照溶液，适用于在HPLC检测方法中对头孢噻肟杂质B和杂质F进行定位，提高了杂质测定的针对性。本发明的方法专属性强，准确度高，稳定性好，操作简便，针对性强，规避了昂贵杂质对照品的使用，具有很好的应用价值。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种同时测定注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中主要成分和主要杂质的含量的方法。

背景技术

注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠为头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium，CTX)和他唑巴坦钠(Tazobactam Sodium，TAZ)的复方制剂。头孢噻肟钠(分子式为 C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na，分子量为477.45)为第三代半合成头孢菌素，他唑巴坦钠(分子式为C₁₀H₁₁N₄O₅SNa，分子量为322.27)为半合成β-内酰胺酶抑制剂，二者联合用药可以增强抑菌效果并拓宽抗菌谱。

目前，各国药典均只收载了针对单一的主要成分的检验方法，此类检验方法虽然能够有效地检验单一成分，但是尚不确定能否检验二者的混合物，因为两种成分在制成制剂后的检测过程中是否会产生相互影响仍存在许多不确定因素，需要进行大量的试验来验证。

CN101592637A公开了一种新的复方头孢噻肟钠他唑巴坦钠的检测方法，其中流动相为乙腈-磷酸二氢钾溶液(0.03mol/L)-四丁基氢氧化铵溶液(10％) (190:795:15)(磷酸调节pH值为4.0)。然而，该方法采用离子对试剂四丁基氢氧化铵溶液作为缓冲盐，流动相配制比较复杂，乙腈及四丁基氢氧化铵的价格也比较昂贵，并且离子对试剂和固定相结合后将产生不可逆的吸附，进而影响固定相上的活性位点，对色谱柱造成不可逆的损害，大大缩短色谱柱的使用寿命。另外，离子对试剂对pH值比较敏感，并且离子对试剂的浓度对样品的保留时间影响较大，配制流动相时的精确度要求较高，否则直接影响实验的重复性和重现性。

在该复方制剂的杂质谱研究过程中，研究者发现相关杂质多达十余种，通过来源分析可知，这些杂质主要来源于头孢噻肟钠。进一步分析可知，注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中需要重点控制的杂质有两种，即头孢噻肟杂质B(头孢噻肟的脱乙酰化产物)和头孢噻肟杂质F(头孢噻肟的二聚体)，均为本品的主要降解产物。这些杂质可能引起过敏反应，故应对其进行单独的质量控制。

从准确性的角度考虑，采用杂质对照品外标法的测定法是最为理想的。但是，制备杂质对照品及准确标定杂质的含量的难度较大，而且从质量风险控制和检验经济学的角度考虑也大可不必。综合各方面的因素，拟对杂质B和杂质F进行定位。鉴于我国境内尚无杂质B和杂质F对照品的生产机构和供应商，且上述杂质又是头孢噻肟钠的必然降解产物，故为了弥补我国该品种质量标准中杂质控制缺乏针对性的不足，必须寻求一种便捷的方式来保证在日常检验过程中能够轻易获得含有杂质B和杂质F的溶液，用于测试分析中的杂质定位。

通过文献检索发现，目前尚无文献报道能够同时测定注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中主要成分和主要杂质的含量的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种基于HPLC的用于同时测定注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中两种主要成分(头孢噻肟钠和他唑巴坦钠)和两种主要杂质(头孢噻肟杂质B和头孢噻肟杂质F)的含量的方法，以弥补现有技术中的空白。