[发明专利]基于蛋白-配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法

说明书

基于蛋白‑配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法。收集大量的多样化的靶标与配体复合物晶体结构，构建参考蛋白‑配体相互作用指纹图谱模型，采用分子对接预测待测药物与每个靶标的可能结合模式，建立药物与靶标的相互作用指纹图谱模型，计算指纹图谱与参考相互作用指纹图谱模型的相似性以及药物与靶标的亲和力，综合对接打分、指纹谱图相似性和亲和力大小对靶标库的靶标进行排序，输出该药物潜在的靶标。本发明既采用了相互作用指纹图谱方法进行药物与靶标相互作用模式进行排序和预测，克服分子对接对药物与靶标相互作用模式预测成功率较低的缺点；又采用了综合指标Cvalue对靶标进行排序，发挥各个方法的优势，从根本上提高药物靶标的预测准确率。

技术领域

本发明涉及计算机辅助药物分子设计领域，特别涉及一种融合分子对接和相互作用指纹谱图进行药物靶标预测的新方法，具体是一种基于蛋白-配体相互作用指纹图谱的药物靶标预测方法。

背景技术

药物靶标鉴定是指通过某种方法发现药物或活性化合物的作用靶标。药物靶标鉴定在药物研发和化学生物学等领域发挥着关键作用，如用于阐明药物作用分子机制、开发老药新用途、发展联合用药新方式等。目前，已经发展了多种药物靶标鉴定的实验方法，其中化学蛋白质组学使用最为广泛。该方法采用了“钓鱼”的思想，先将待测药物固定到生物芯片上或接上生物素标签，去捕获与其紧密结合的蛋白质，然后利用亲和层析等方法将这些蛋白质加以分离，再通过高灵敏度的质谱进行鉴定，最后对其做进一步的生物信息学分析，从而最终确定该药物的作用靶标。然而，化学蛋白质组学方法以及其它的实验方法往往十分耗时，费用昂贵且实施困难。为了节约时间和研究成本，近些年各种计算机辅助药物靶标预测方法被应用到药物靶标鉴定研究中。由于通过计算方法预测靶标需要进一步的实验验证，因此一种杂合方法，即计算方法与实验有机结合，逐渐被推广。在这种杂合的方法中，计算机辅助靶标预测方法常常使用在先，因而它的预测能力对最终药物靶标的成功鉴定起着至关重要的作用。

目前已发展的计算机辅助药物靶标预测方法可大致分为两大类：基于配体和基于结构的方法。基于配体的方法通常是通过计算给定药物或化合物与已知靶标的活性化合物的化学结构相似度，来推测其潜在的作用靶标；若给定药物或化合物与某些活性化合物的相似度高，那么活性化合物的靶标也可能是给定药物或化合物的作用靶标。这类基于配体的方法原理简单且十分有效，但仅局限于化学结构相似性高的情况，同时其无法考虑药物靶标的三维结构，很大程度上限制了其应用范围和准确性。基于结构的方法则是计算药物与潜在靶标在三维结构上的形状及电性匹配，从而推测药物可能的作用靶标。其中，反向对接方法是最为常用的基于结构的靶标预测方法，主要利用分子对接方法预测给定药物或化合物与靶标的相互作用模式及亲和力大小，来对药物靶标进行排序，从而为药物确定可能的作用靶标。这类方法充分考虑了靶标蛋白质的三维结构信息，但分子对接方法本身仍存在一些至今尚无有效解决办法的问题，例如蛋白质柔性、打分函数的精度和溶剂水分子等，这些问题导致反向对接方法的预准确度较低。近些年，有研究提出了集成药物靶标预测策略，即集成基于配体和基于受体方法各自优势进行药物靶标预测。这样的策略一定程度上提高了药物靶标预测的准确性。总之，目前已有的计算机辅助药物靶标预测方法，虽然均具有一些优点，但也存在一些本身难以克服的缺点，导致靶标预测准确度不高，影响了药物靶标鉴定的成功率。因而，目前还需要发展新的药物靶标预测方法，提高靶标预测准确度，从而为药物靶标鉴定提供有效工具。

发明内容

本发明的目的是：提供一种新的药物靶标预测方法。该方法集成了分子对接、蛋白-配体相互作用指纹图谱方法和蛋白-配体亲和力预测方法进行靶标预测，充分考虑所涉及靶标的重要结构特征，提高靶标预测的准确度。