[发明专利]一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

紫杉醇作为一种广谱抗肿瘤药物已广泛应用于临床，其主要通过诱导和促进微管蛋白的聚合，抑制微管解聚而使肿瘤细胞的有丝分裂终止，从而阻碍肿瘤细胞复制，使肿瘤细胞死亡。Ⅱ-III期临床研究证实，紫杉醇主要适用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌，同时对食管癌、头颈癌等恶性肿瘤也具有一定疗效，是目前临床化疗的一线用药。由于紫杉醇属于BCSIV类药物，溶解性差，从而造成给药困难。目前临床应用的主要为紫杉醇注射液，是通过将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇的混合溶剂中制成的。但大量研究表明，该注射液中的聚氧乙烯蓖麻油易引起胃肠道反应、过敏反应、低血压、肾毒性、心脏毒性和骨髓抑制等多种毒性反应，如今临床上在给予紫杉醇注射液前均进行抗过敏预处理。基于上述问题，一种全新的注射用紫杉醇白蛋白混悬液已于2005年由FDA批准上市，商品名为Abraxane。Abraxane不含聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要在给药前进行抗过敏预处理，且毒性较低。然而，近期有研究表明，在乳腺癌治疗的III期临床实验中，Abraxane体现出了较非治疗组更高的感觉神经病变率；且其整体应用价格较传统的紫杉醇注射液更为昂贵。因此，目前急需一种新剂型来解决上述问题以增加紫杉醇的临床适用性。

聚合物胶束，又称自组装纳米粒，是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳式结构。此种载体既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外壳以维持在水环境中的稳定性。正是由于其特殊的结构，聚合物胶束可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。由于其具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(EPR)效应聚集在肿瘤组织，起到被动靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。

目前，在已有的紫杉醇纳米制剂中，常加入表面活性剂等来解决其粒径问题，但是这些表面活性剂的长期使用可引起肾毒性、过敏、神经毒性及心血管毒性等一系列的不良反应；或者制备过程需要复杂的均质、超声等工序，难以实现工业化放大。所以研究一种材料生物相容性好、制备工艺简便可行的新型紫杉醇纳米制剂以解决其溶解度小、生物利用度低等缺陷将具有极高的应用价值。

发明内容

本发明目的是克服现有技术中紫杉醇制剂生物利用度低、副作用大或制备工艺复杂等缺点，提供一种副作用低、生物相容性高、制备工艺简便可行的紫杉醇聚合物胶束及其制备方法和应用。

本发明采用的技术方案为：

一种紫杉醇聚合物胶束，是由紫杉醇作为主药，聚合物作为载体组成的；所述聚合物为两亲性聚合物PLGA，是由乳酸LA和羟基乙酸GA两种单体构成，在共聚物组成的配比中，两种单体乳酸与羟基乙酸比例不大于90/10且不小于40/60。

所述的一种紫杉醇聚合物胶束，乳酸与羟基乙酸比例为50/50。

一种所述紫杉醇聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：

1)将紫杉醇和聚合物共溶于极性有机溶剂中，得共溶液；

2)将共溶液滴加到搅拌着的水中，并持续搅拌1.5-2h；

3)蒸去有机溶剂；

4)用滤膜过滤除去未包封而析出的药物，即得紫杉醇聚合物胶束。

所述的制备方法，步骤1)中的极性有机溶剂为乙腈、丙酮、氯仿或乙醚。

所述的制备方法，步骤1)中紫杉醇和聚合物PLGA按质量比，紫杉醇：PLGA＝0.3:4～1.5:4。

所述的制备方法，步骤1)中极性有机溶剂的体积为使PLGA浓度达到0.5～1.5mg/ml。

所述的制备方法，步骤2)中水的用量按体积比，极性有机溶剂：水＝1:2～1:6。

所述的制备方法，步骤3)采用的是旋转蒸发法，温度30℃，时间5min。

本发明的有益效果是：本发明克服了紫杉醇的难溶性问题，提高了其生物利用度，增加疗效。本发明使用的是溶剂置换法，此过程仅用到乙腈一种有机溶剂，属于ICH Q3C二类溶剂，且不属于易制毒溶剂，价廉易得。处方中未使用任何表面活性剂，使得毒性降低。而且本发明使用的载体材料PLGA生物相容性高，无刺激性，无生理毒性。本发明所使用的制备方法工艺简单，方便。本发明制备的紫杉醇聚合物胶束，粒子呈球形，粒子大小均匀，粒径小于150nm。本发明制备的紫杉醇聚合物胶束，紫杉醇的溶解度增大，因此改变了药物在体内的分布，疗效提高，毒副作用降低。