[发明专利]莱菔素微囊剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种莱菔素微囊剂及其制备方法，所述制备方法以莱菔素或其衍生物为芯材，以预处理的环糊精或环糊精衍生物为壁材。本发明首先采用应用分子动力学模拟技术锁定适用于莱菔素包埋的壁材原料；进一步，通过冷却淬火手段对壁材进行微改性，从而大大改善包封材料的比表面积，提高对药物的包埋率，使其更适用于莱菔素的包封。此外,根据莱菔素及其衍生物在弱酸环境下分解受抑制而环糊精及其衍生物在弱酸环境下较稳定等特点,在制备工艺中我们选用本领域罕用的弱酸性环境制剂，并获得性能良好的莱菔素微囊制剂。

技术领域

本发明涉及医药领域及高分子材料领域。具体地,本发明涉及一种莱菔素及其衍生物包封稳定剂的制备方法及应用。

背景技术

莱菔素(英文名:Sulforaphene；分子式:C₆H₉NOS₂；结构如下式LFS-01所示)，是一类异硫氰酸酯类化合物，是古老中药莱菔子的主要有效单体化学成分。既往的研究中,我们曾意外发现，莱菔素及衍生物可以作为XPO1蛋白抑制剂类药物有效地用于肿瘤、自身免疫系统疾病如炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、病毒感染、神经系统疾病等疾病的治疗(CN104710337A)，且生物安全度极好、对正常细胞几乎没有任何毒性,具有巨大的潜在临床应用价值。

然而，由于莱菔素及其衍生物含有亲电性的异硫氰酸酯结构，在光照、高温等环境条件下不稳定，不利于长期存储，限制了对其的进一步研究及临床应用。本领域中，研究者已经开始尝试多种措施来提高莱菔素的稳定性，比如微胶囊化等。现有技术中记载了一些相关技术,例如CN104720072A。所使用的包封材料一般是微囊技术领域常用材料，例如聚乙二醇(PEG)、植物油等。然而，在我们的应用实践中发现，使用常规的包封材料和方法制备微囊化莱菔素不仅工艺复杂、生产成本高，并且包封效果常常达不到预期，所得的产品稳定剂水溶性差，不利于临床上口服应用。因此，需要考虑对技术及材料进行改进，以使其更能适用于莱菔素的包封及应用。

环糊精是微囊制剂领域常用的包封材料。环糊精是由6个及6个以上的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称，常见的环糊精有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精3种，组成它们的吡喃葡萄糖分子数为分别为6、7、8。比较三种常见环糊精的空腔内径，α-环糊精的分子空腔内径约为β-环糊精的分子空腔内径约为而γ-环糊精的分子空腔内径约为环糊精的水溶性较好且生物安全度很高。将药物用环糊精包埋可以增加药物的溶解性,提高药物的生物利用度。除此之外还可以增加药物稳定性、掩盖药物的不良气味,降低某些药物的刺激性或毒副作用,调节药物释药速率,促进药物经黏膜吸收等。目前，环糊精及其衍生物已被世界上一些国家如美国、日本及欧盟的药监局批准用于药物或食品的包埋辅料。

我们在研究中应用了分子动力学模拟技术(Molecular Dynamics Simulation,简称MD技术)以及结合自由能计算技术(Free Energy Calculation)，预测了三种环糊精分子均可用于包封莱菔素及其衍生物分子，且α-环糊精包封莱菔素或其衍生物的结合自由能更好、稳定性更高，可以有效的保护并稳定莱菔素或其衍生物分子，非常适合于临床应用。本发明便是围绕此展开。

发明内容

本发明旨在克服莱菔素及其衍生物在光照、高温等环境条件下不稳定的缺点，提供一种稳定包封莱菔素的方法，并提供相应所得到的莱菔素微囊制剂，以改善莱菔素及其衍生物的口服活性，并使其更加适于长期储存及临床应用。

本发明首先提供一种莱菔素微囊剂的制被方法，是以莱菔素或其衍生物为芯材，以环糊精或环糊精衍生物为壁材，包括如下步骤：将芯材母液加入至壁材母液中，混合均匀并超声搅拌至透明，然后将混合溶液缓慢分散至有机酸的缓冲液中，超声搅拌制得分散体系I；继而使用干燥法将所制备的分散体系I制成微球粉末。

当然，本发明的目的也在于提供通过上述方法制备的莱菔素微囊剂。